編者按：

近年來，合成生物學領域的研究不斷推進，許多公司紛紛出手，將合成生物學用於治療各種各樣的疾病，包括靶向微生物組。那麼有哪些在微生物組領域探索的合成生物學公司呢？

今天，我們特別關注合成生物學在微生物組領域中的應用，希望本文能夠為相關的產業人士和諸位讀者帶來一些啟發與幫助。

合成生物學掀起的巨大變革

只需看看漢堡王新推出的“不可能漢堡”（使用植物性肉排，模擬真肉的口感），我們就可以看到合成生物學掀起的巨大變革。

除了食品生產以外，在許多其他領域中，合成生物學也使得那些原本不可能發生的事情成為現實。例如，合成生物學能夠生產可再生燃料和製成品，並協助生物降解，這些應用都有助於維持地球的健康。那我們人類的健康呢？

合成生物學也正以各種各樣的方式，來改善我們的健康，比如用以研發新療法，在這些新療法中，一些採取直接的方式，比如重建人體細胞的訊號通路，而另一些則採用間接的方式，比如靶向我們的微生物組。

今天，我們特別關注微生物組領域的合成生物學公司。這些公司開發出了一些巧妙的方法，來靶向我們體內的細菌，從而解決健康問題。不論是透過對已有的細菌進行體內基因編輯，還是利用海藻傳遞改造後的細菌，這些公司都承諾：與現在的藥物相比，未來的藥物將看起來大不相同。

靶向微生物組的基因療法

總部位於法國巴黎的 Eligo Bioscience 公司，在成長和發展的同時，也在尋找自己的定位。Eligo 公司成立於 2014 年，當時，人們視其為噬菌體公司或微生物組公司。

但現在，七年過去了，Eligo 公司已明確地向人們展示，它並不是上述這兩類公司；相反，它是一家結合了基因編輯和微生物組的公司，而這一切都源於兩位聯合創始人的研究方向。

Luciano Marrafini 博士，是 CRISPR 技術的先驅，並且也是洛克菲勒大學細菌學實驗室的負責人，Timothy Lu 博士是一位合成生物學專家，也是麻省理工學院生物工程、電氣工程和計算機科學專業的副教授。

Eligo 公司的執行長 Xavier Duportet 博士，將 Eligo 公司與針對人體細胞基因的基因治療公司類比（比如 Intellia Therapeutics 公司），但他們針對的是致病菌的基因，而不是人體細胞中的基因。為此，該公司將靶向人體細胞基因的體內基因編輯技術，應用於微生物組。

Duportet 指出，在過去的幾年裡，已經有多個例子證明，特定細菌基因的表達和某種疾病相關。因此，Eligo 公司將利用基於 CRISPR 的基因編輯體系，使那些被證實與疾病相關的細菌基因沉默。

Eligo 公司的藥物——“Eligobiotics”，由一種病毒載體（由沒有噬菌體基因組的噬菌體顆粒）組成，它包含基因編輯的有效片段，並且只針對目的細菌。一旦CRISPR體系構建成功，並被患者服用，這種基因編輯過程就會在體內、在腸道內發生，使目的基因沉默並摧毀細菌。

去年夏天，Eligo 公司與葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）合作開發了一款候選產品 EB005，它針對的是面板微生物組中的痤瘡丙酸桿菌，這種細菌會引起痤瘡。

Eligo 公司的另一個候選產品 EB003 將於明年進入I期試驗。EB003 被開發用於治療由產志賀毒素大腸桿菌（STEC）引起的嚴重腹瀉。據 Eligo 公司稱，今年早些時候公佈的臨床前資料，是有史以來第一次在相關疾病模型中證明，CRISPR 醫療手段對腸道疾病有影響。

最後，Eligo 公司也在研究耐藥（AMR）菌，該專案由一個非盈利機構 CARB-X 支援。這個藥物被命名為EB004，旨在去除器官移植受者腸道內細菌的 AMR 基因，以預防細菌感染。

Duportet 解釋說，腸道內有 AMR 菌的移植患者，移植後有 50% 的機率會出現 AMR 菌感染。在感染的情況下，死亡率高達 70%。如果去除 AMR 菌，死亡率可降至 4%。EB004 將去除細菌中的AMR基因，從而使治療成為可能。

圖. Synlogic公司在開發用於PKU的藥物（被稱為Synthetic Biotics）方面取得了陽性的中期資料，這使得該公司也推進了其針對其他遺傳和後天代謝適應症的專案。預計於2022年，Synlogic將提交一份新的研究藥物申請，以研究Synthetic Biotics用於其他的代謝適應症。此外，該公司還計劃針對其他型別的疾病展開研究，如實體瘤、炎症和免疫紊亂。

苯丙酮尿症的陽性資料

兩種用於治療苯丙酮尿症（PKU）的合成生物製劑的中期分析資料，於 2021 年 9 月底激起了熱議。這兩種候選產品中，研究較為靠前的是 SYNB1618，已在II期試驗 SynPheny-1 研究中進行了評估。

Synlogic 公司的執行長 Aoife Brennan 博士說：“其他的一些口服產品，只對某些基因亞型的PKU患者有效。而我們的這些資料表明，SYNB1618 是首個口服、安全、有效、適用於所有基因型 PKU 患者的藥物。”

SynPheny-1 研究首次表明，在 PKU 患者胃腸道中消耗腸道內的苯丙氨酸（Phe），可以有效降低全身血漿Phe水平。“這是首次，”Brennan 解釋說，“利用工程菌（透過合成生物平臺生產）的基於腸道的方法，在疾病活動的全身性檢測中，顯示出了臨床相關的變化。”

這些資料表明，SYNB1618 可降低 PKU 患者的空腹 Phe 水平。在II期研究的中期分析中，該藥物在多個時間點的多個劑量水平上，都顯示出了具有臨床意義的降低 Phe 水平的能力。

第二種 PKU 藥物 SYNB1934，在包含健康志願者的頭對頭 I 期研究中，顯示出了高出 SYNB1618 兩倍的活性。SYNB1934 是下一代最佳化菌株，其表達的苯丙氨酸解氨酶具有更強的活性。

這些未發表的科學資料將在即將召開的大會上公佈。此外，他們還計劃於明年獲得最終的研究結果後，提交一份新的研究申請。基於新的資料，Synlogic 公司將把 SYN1934 與 SYNB1618 一起納入下一步的試驗。根據研究的最終結果，該公司將挑選其中一種推進到III期試驗。

“第一次看到具有臨床意義的終點資料的時候，那真是最美好的一天，”Brennan 說，“這個 PKU 專案驗證了我們的假設，真是非常激動人心。”

該公司此前已經探究了該菌株在健康志願者和 PKU 患者胃腸道中消耗 Phe 的機制，這是由菌株特異性生物標誌物介導的。但這是第一個證明了消耗胃腸道內的 Phe，會降低血漿中的全身 Phe 的研究。這是非常有意義的，因為它表明，對 PKU 患者而言，Synlogic 公司的方法可能有著巨大的治療益處。

Synologic 公司稱其療法為 Synthetic Biotics。該公司計劃評估它們是否對其他代謝性疾病也有效。

例如，Synlogic 公司的 SYNB8802 已經顯示出了治療腸源性高草酸尿的潛力，在這種疾病中，草酸水平的異常升高可能會損害腎臟。SYNB8802 的臨床前和 Ia 期研究表明，它具有在患者體內消耗具有臨床意義量的膳食草酸的潛力。

圖. Synologic 公司的科學家們對大腸桿菌 Nissle 進行編輯，將其用於治療不同的疾病。PKU 藥物研發專案是在大腸桿菌 Nissle 的基因組中，插入了一個編碼苯丙氨酸解氨酶的細菌基因。苯丙氨酸解氨酶是一種在腸道內分解Phe的酶，它可以將 Phe 轉化為反式肉桂酸。

合成生物學+海藻

Synlogic 公司並不是唯一一家致力於治療腸源性高草酸尿的公司。這種疾病也引起了 Federation Bio 公司（成立於 2019 年）和 Novome Biotechnologies 公司（成立於 2016 年）的關注，它們都在致力於開發基於微生物組的藥物，用於治療腸源性高草酸尿。

Federation Bio 公司是一家微生物組公司，它設計的藥物主要為細菌混合物（一粒藥丸中最多含有 100 種細菌）。

而 Novome Biotechnologies 公司則採用了與 Synlogic 公司類似的方法，但這個方法可能更巧妙。Novome-001 是 Novome 公司針對腸源性高草酸尿的候選藥物，去年夏天，該公司開始對其進行I期試驗。根據 Novome 公司的說法，這是第一個在人類身上使用工程化定植的治療方法。

當年的四名研究生共同創立了 Novome 公司，現如今他們已成為公司的領導人，他們是 Will DeLoache 博士（執行長）、Zachary Russ 博士（首席科學家）、Weston Whitaker 博士（研究副總裁）和 Liz Shepard 博士（人事主管）。

在研究生時代，DeLoache 和 Russ 在加州大學伯克利分校生物工程副教授 John Dueber 的實驗室裡一起工作。

Whitaker 也曾在 Dueber 實驗室工作，後來去了斯坦福大學 Justin Sonnenburg 博士（微生物學和免疫學副教授）的實驗室，進行博士後工作。也就是在那裡，Whitaker 遇見了 Shepard。

與其他微生物組公司一樣，Novome 公司的目標是設計細菌，使其在腸道內定植，從而發揮有助於治療人類疾病的功能。然而，有兩個特點使 Novome 公司與眾不同。

首先是該公司的目標微生物。Novome 公司的目標細菌是擬桿菌（Bacteroides），這種菌是厭氧菌，在腸道微生物組中非常豐富，並且是一種常駐菌。而 Novome 公司的藥物——一種擬桿菌產品，即使小劑量服用，也應該能在腸道內定植並增殖到治療所需的數量。

但要對擬桿菌進行基因編輯，並不容易。迄今為止的研究表明，用於擬桿菌的基因編輯手段，比用於其他細菌的手段更難開發。因此，Novome 公司對擬桿菌做了大量的工作。

細菌藥物在腸道內的定植能力是一把雙刃劍。雖然，它可以減少對劑量的需求，但它也帶來了一個挑戰，即如何控制已經定植入腸道菌群的細菌量。因為擬桿菌作為腸道的常駐成員，需要對其生長增殖進行安全嚴格的控制。

Novome 公司的解決方案是海藻。更具體地說，Novome 公司的工程菌需要代謝卟啉，一種由海藻提供的多糖，並給工程菌的基因組中插入一個“處死開關”，使該菌株的生長依賴於海藻多糖。

DeLoache 聲稱，當卟啉作為藥物的一部分被服用時，就可能可以控制患者體內的細菌數量。他聲稱，這個卟啉與細菌相結合的系統，可以避免菌株向未接受治療個體的轉移，也可以在結束治療時將該菌株清除。

當然，這種多糖必須每天服用。如果劑量不足，工程菌將無法增殖，最終會消失。DeLoache 指出，該公司將會把擬桿菌和卟啉放在同一個膠囊中，以便每天一起服用。服用每日劑量的細菌，將確保工程菌定植於患者的腸道內，當然如果錯過服用，將可能出現定植不成功。

在 Novome 公司製造的基因工程擬桿菌中，Novome 公司已經可以成功在其中插入分解毒素的酶途徑的基因，或使其產生可被機體吸收的小分子，或分泌可在腸道區域性輸送的蛋白質。

更直接地說，Novome 公司的技術將蛋白質直接輸送到腸道，這是一個極具挑戰的任務。但這項技術同樣也很有可能引起微生物組領域以外的公司的興趣。例如，一些公司可能會利用 Novome 公司的技術，來促進藥物輸送到腸道。

3個“第一”

合成生物療法的研發人員，在靶向微生物組候選藥物方面，取得了 3 個“第一”：第一個在人體上進行評估的定植於腸道的治療性工程菌；第一次證明利用靶向腸道的工程菌可引起疾病相關指標的全身性臨床變化；第一種被證明對腸道疾病有影響的 CRISPR 藥物。

這幾個“第一”表明，合成生物學正在打破藥物開發的障礙，併為將來更多的治療“第一”鋪平道路。

原文網址：

https://www.genengnews.com/topics/genome-editing/synthetic-biology/more-than-one-way-to-fight-disease-with-synbio-drugs/

作者｜Julianna LeMieux

編譯｜Jessica