腸道含有全身約80%的淋巴細胞，其中約40%為CD4+T細胞。這些CD4+T細胞高表達HIV共受體CCR5，並且與腸腔中大量抗原長期接觸而處於免疫活化狀態，使腸道成為HIV感染時的主要靶器官和病毒庫。HIV感染後腸道上皮細胞再生能力下降，粘膜通透性增加，導致微生物及其產物透過粘膜屏障易位進入全身血液迴圈導致持續免疫活化，加速疾病進展。ART治療後腸道粘膜免疫重建效率低，導致腸粘膜屏障損傷、微生物易位和免疫活化的持續存在。
目前研究認為CD4+T細胞的丟失及炎症反應是誘導腸道粘膜屏障完整性損傷的主要因素。但是SIV感染急性期腸道上皮屏障緊密連線蛋白表達下調要早於Th17細胞丟失和中性粒細胞浸潤，並且參與上皮維護、再生和修復的蛋白改變早於免疫反應相關蛋白變化，提示腸道粘膜免疫反應可能不是上皮結構損傷的起始因素。因此，研究HIV/SIV感染早期上皮屏障損傷原因是實現HIV功能性治癒的重要策略。
中國科學院昆明動物研究所研究員鄭永唐團隊利用SIVmac239感染獼猴艾滋病模型，研究發現了艾滋病急性期腸粘膜屏障損傷的新機制：SIVmac239感染14天時獼猴空腸上皮緊密連線蛋白表達顯著下調，腸型脂肪酸結合蛋白水平顯著升高，上皮細胞衰老、凋亡增加。隨後，為了研究感染急性期腸道上皮屏障損傷的具體機制，研究人員對SIV感染前後的空腸組織樣本進行轉錄組測序分析。結果顯示，病毒感染前後空腸組織的差異表達基因主要富集在氧化還原、氧化磷酸化相關的訊號通路。進一步體內實驗發現，空腸上皮細胞及其周圍免疫細胞特別是巨噬細胞產生活性氧水平均顯著增加，導致空腸組織氧化應激，上皮細胞DNA氧化損傷增加。體外實驗發現，免疫細胞透過ROS依賴的機制在上皮屏障損傷中起重要作用，並且抗氧化劑能夠抑制HIV-1 Tat蛋白誘導的HT-29細胞DNA氧化損傷和凋亡。此外，研究還發現SIV感染14天時，獼猴腸道和血漿中的炎症因子水平與感染前相比整體無顯著變化，且病毒感染前後空腸組織的差異表達基因未富集到炎症相關訊號通路。綜上所述，活性氧可能是起始SIVmac239感染急性期獼猴空腸粘膜屏障損傷的主要原因。
該研究成果以Jejunal Epithelial Barrier Disruption Triggered by Reactive Oxygen Species in Early SIV Infected Rhesus Macaques為題，線上發表在Free Radical Biology and Medicine上。研究工作得到國家自然科學基金等的資助。
SIVmac239病毒感染急性期獼猴空腸上皮屏障損傷機制示意圖
來源：中國科學院昆明動物研究所
