EGFR 外顯子20插入突變（EGFR ex20ins）是非小細胞肺癌中的罕見突變，近年來靶向藥物發展迅速，已經有一種雙靶單抗Amivantamab（JNJ-372）獲批用於二線治療。同時也有多種口服小分子TKI進入臨床研究階段。這些藥物又有何新進展？

EGFR ex20ins檢測NGS更靠譜

要接受靶向治療先要進行基因檢測，目前臨床上廣泛應用的基因檢測方法是二代測序（NGS）和PCR。WCLC 2021線上大會，肺騰助手合作專家Sai-Hong I. Ou口頭報告了一項回顧性研究，分析了1項全球性臨床研究和3項真實世界研究中EGFR ex20ins檢測方法和檢出的EGFR ex20ins變體。結果使用NGS，檢出63種EGFR Exon 20插入變體，分佈頻率是分散，而PCR法僅能檢出其中7種變體。如果僅使用PCR法檢測EGFR ex20ins，將會遺漏超過40%的EGFR ex20ins患者。

圖一 餅圖為NGS可檢出的EGFR ex20ins變體，橙色部分為PCR能檢出的7種EGFR ex20ins變體

EGFR ex20ins靶向藥物群雄並起

Amivantamab（JNJ-372）是最早獲批（美國）的EGFR ex20ins靶向藥物，而且是眾多EGFR ex20ins靶向藥中不良反應較少，耐受性較好的藥物。口服小分子TKI藥物Mobocertinib（TAK-788）在9月15日獲FDA加速批准上市，而CLN-081和DZD9008都是很有潛力的新型TKI。而曾經大有希望的波齊替尼在擴大研究樣本量後，客觀緩解率（ORR）下降到20%以下，但調整給藥方案的研究仍在繼續。

目前療效資料較好的三種EGFR ex20ins靶向藥：Amivantamab、Mobocertinib和DZD9008的ORR都在40%左右，都缺乏治療腦轉移的資料。

圖二 不同EGFR ex20ins靶向藥物療效彙總

圖三 目前療效資料較好的三個EGFR ex20ins靶向藥物

圖四EGFR ex20ins靶向毒性彙總，留意因治療相關毒性而終止治療的患者比例在Amivantamab的研究中最低，僅4%

波齊替尼改變給藥方案能否鹹魚翻生？

波齊替尼的Zenith20研究佇列5，包括了60%的EGFR ex20ins患者和40%的HER2ex20ins患者。不同劑量療效分析可見8mg每天兩次服藥組（n=19）的客觀緩解率（ORR）為31.6%，疾病控制（DCR）為78.4%，明顯高於16mg 每天一次服藥組（n=19）的ORR 15.8%和DCR 52.6%，也高於其他劑量組。

圖五 不同劑量波齊替尼療效分析

波齊替尼半衰期僅為7.9小時，使用8mg每天二次的給藥方案，可降低其血藥峰值濃度，減少不良反應，相比16mg每天一次給藥的方案，嚴重不良反應比例明顯降低（23%Vs35%）。這提高了患者服藥依從性，從而提高了波齊替尼的療效。當然目前研究樣本量較少，波齊替尼能否鹹魚翻生，仍有待驗證。

圖六 16mg每天一次服藥（QD）和8mg每天兩次服藥(BID)的療效和不良反應比較

Mobocertinib（TAK-788）腹瀉處理不好，秒變噴射戰士

Mobocertinib可能是目前EGFR ex20ins靶向藥物中腸道毒性最厲害的，在臨床研究中腹瀉發生率超過90%，≥3級腹瀉發生率20%左右！這可是在對患者監測和護理較好的臨床研究環境下的資料，如果在真實世界中，恐怕患者腹瀉會更嚴重。

圖七Mobocertinib常見不良反應彙總，高居第一位的就是腹瀉，發生率超過90%

對於接受包括Mobocertinib在內的EGFR ex20ins靶向藥治療的患者，腹瀉都是需要注意的不良反應，一旦出現腹瀉可以採取的非藥物干預措施包括：

1.多飲水，保證每天飲水3-4升，水中要包含一定的糖和鹽分，以避免電解質流失。

2.推薦BRAT飲食，指以香蕉（bananas）、米飯（rice）、蘋果醬/泥（apple sauce）、吐司麵包（toast）為主要成分的飲食，BRAT飲食中的主要熱量來源於麵包和米飯，它們是簡單的碳水化合物，因此它們易於消化並有助於產生能量。蘋果和香蕉可用於治療消化問題，選擇香蕉是因為它們富含鉀，礦物質可補充電解質，也可以幫助吸收糞便中的水分，蘋果含有大量的水和果膠，可以緩解腹瀉。

3.減少攝入富含纖維的食物如蔬菜和豆類。

4.避免辛辣和煎炸食物。

當每天大便次數少於4次時，透過上述非藥物干預措施和服用易蒙停等藥物可以控制住腹瀉不惡化，靶向藥也不需要減量。如果每天大便次數4-6次，即腹瀉2級則需要看醫生調整易蒙停和靶向藥的劑量。更嚴重的腹瀉，如每天大便次數7次及以上需及時就醫，暫停靶向藥治療。

圖八 腹瀉的管理

皮疹也是EGFR ex20ins靶向藥物常見不良反應，患者要做好面板的養護，包括：

1.保溼，每天至少兩次塗抹無酒精保溼護膚產品。

2.防曬，物理防曬是最好的，防曬霜應包含氧化鋅或二氧化鈦這兩種有效的防曬成分。

3.清潔、洗浴的水溫不宜過冷過熱。

4.使用無酒精的洗浴液。

圖九 皮疹管理

隨著越來越多EGFR ex20ins靶向藥物進入臨床，該型別罕見突變患者的預後將有明顯改善， EGFR ex20ins靶向藥物皮疹腹瀉常見，好在這都屬於較易處理的不良反應，應對得當不會明顯影響生活質量。