12 月 7 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：Th17，寄生蟲感染，tuft細胞，腸道屏障，食物過敏，腸-骨軸，IBD，母嬰，幽門螺桿菌。 ​​

Cell：維持腸道穩態的Th17如何“搖身一變”促腦炎？

Cell——[41.582]

① 分析小鼠在穩態下和中樞神經系統（CNS）自身免疫炎症EAE期間多個組織的Th17細胞的異質性、可塑性和遷移情況；② Th17細胞呈現組織特異性特徵和組織內異質性；③ 在EAE小鼠脾臟中鑑定出2類Th17細胞，分別是穩態相關的SLAMF6+幹細胞樣Th17（廣泛存在於不同組織中，在腸道中受菌群維持）和可特異性遷移至CNS的致腦炎CXCR6+ Th17；④ 腸道的TCF1+ SLAMF6+幹細胞樣Th17可被IL-23誘導產生致腦炎的GM-CSF+ IFN-γ+ CXCR6+ T細胞。

【主編評語】

產IL-17的CD4+ T細胞（Th17）不僅在維持組織穩態中很重要，在多種自身免疫疾病中也扮演了重要角色，但也有一些研究認為GM-CSF+ T細胞才是自身免疫炎症的主要誘導者，目前尚不清楚這兩個效應T細胞類群之間是否存在關聯。Cell發表的一項最新研究，結合scRNA測序、TCR測序和細胞命運對映，分析了小鼠多個組織中的逾8.4萬個Th17細胞，描述了在穩態和自身免疫性中樞神經系統（CNS）炎症期間這些Th17的異質性、可塑性和遷移表型，發現在腸道中發揮維持穩態作用的幹細胞樣Th17細胞，是CNS炎症期間促神經炎症的致病性Th17細胞分化的來源，IL-23是關鍵誘導訊號。該研究不僅揭示了Th17在穩態和致病性作用之間的轉化，也表明Th17可能是致病性的GM-CSF+ IFN-γ+ T細胞的前體細胞，從而將兩個與自身免疫疾病有關的T細胞類群聯絡到一起。該研究也提示，靶向幹細胞樣的腸道Th17和IL-23受體訊號，或能用於改善自身免疫疾病。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Stem-like intestinal Th17 cells give rise to pathogenic effector T cells during autoimmunity

2021-12-06, doi: 10.1016/j.cell.2021.11.018

利用腸道類器官模型研究寄生蟲感染的致病機制

Gastroenterology——[22.682]

① 基於人十二指腸活檢樣本來源的三維類器官，構建二維的腸道上皮transwell系統；② 在該系統中，十二指腸賈第蟲感染可透過啟用cAMP-PKA通路，驅動腸道屏障功能受損；③ 十二指腸賈第蟲感染可誘導細胞迴圈調控、細胞自主先天性免疫應答、鐵轉運及緊密連線結構相關通路的轉錄應答；④ 十二指腸賈第蟲感染可降低SLC12A2及CFTR依賴性的氯離子分泌，並導致緊密連線網路的超微結構變化。⑤ 十二指腸賈第蟲感染可改變緊密連線的組成、定位及結構組織。

【主編評語】

十二指腸賈第蟲感染是全球範圍內的胃腸道疾病的主要原因之一。來自Gastroenterology上發表的一項最新研究，基於人十二指腸活檢樣本來源的三維類器官，構建了二維腸道上皮模型，發現十二指腸賈第蟲感染可調控腸道上皮的轉錄應答，並透過啟用cAMP-PKA通路及調節緊密連線結構，從而誘導腸道屏障功能受損。（@aluba）

【原文資訊】

Dissection of barrier dysfunction in organoid-derived human intestinal epithelia induced by Giardia duodenalis

2021-11-22, doi: 10.1053/j.gastro.2021.11.022

寄生蟲感染抑制腸上皮tuft細胞的擴增

Journal of Experimental Medicine——[14.307]

① 在小腸類器官中，寄生蟲（Heligmosomoides polygyrus）的分泌產物（HpES）可下調IL-4/IL-13應答基因的表達，從而抑制tuft細胞及杯狀細胞的擴增；② HpES可誘導球狀體生長特徵，促進腸道上皮的增殖及修復；③ 在小鼠體內，H. polygyrus感染可抑制另一種寄生蟲（巴西日圓線蟲）感染或琥珀酸鹽誘導的tuft細胞擴增，HpES也可抑制琥珀酸鹽誘導的tuft細胞擴增。

【主編評語】

寄生蟲可透過多種策略逃避宿主的2型免疫應答。腸道上皮的tuft細胞可起始腸道中的2型免疫應答，在IL-4及IL-13的作用下可與杯狀細胞共同快速擴增。Journal of Experimental Medicine上發表的一項最新研究，發現在腸道類器官中及小鼠體內，寄生蟲感染可抑制tuft細胞的擴增。（@aluba）

【原文資訊】

Intestinal epithelial tuft cell induction is negated by a murine helminth and its secreted products

2021-11-15, doi: 10.1084/jem.20211140

γδ上皮內淋巴細胞促進IBD病理性腸上皮細胞脫落

Gastroenterology——[22.682]

① 在LPS處理後小鼠中，γδ上皮內淋巴細胞與脫落的腸上皮細胞長時間接觸；② 這種長時間的相互作用需要E-鈣粘蛋白與CD103的參與，敲除CD103顯著減少LPS誘導的凋亡腸上皮細胞脫落；③ 顆粒酶A與顆粒酶B（而非穿孔素）對於LPS誘導的凋亡細胞脫落是必需的；④ 在CD103與E-鈣粘蛋白結合後，γδ上皮內淋巴細胞可向細胞外釋放顆粒酶；⑤ 與健康對照相比，克羅恩病患者的活檢組織中，γδ上皮內淋巴細胞定位於CC3陽性腸上皮細胞的機率增加。

【主編評語】

IBD患者中可觀察到凋亡腸上皮細胞向腸腔的大量脫落，並與疾病復發相關。來自Gastroenterology上發表的一項最新研究發現，在LPS處理後的小鼠體內，CD103與E-鈣粘蛋白的結合可促進γδ上皮內淋巴細胞釋放顆粒酶，從而促進凋亡腸上皮細胞的脫落。另外，在克羅恩病患者中，與腸上皮細胞共定位的γδ上皮內淋巴細胞的比例顯著增加。（@aluba）

【原文資訊】

γδ intraepithelial lymphocytes facilitate pathological epithelial cell shedding via CD103-mediated granzyme release

2021-11-30, doi: 10.1053/j.gastro.2021.11.028

血清代謝組學助力揭示IBD病因和靶點

Gastroenterology——[22.682]

① 測定484例潰瘍性結腸炎、464例克羅恩病患者及365例對照血清中1300種代謝物水平；② 在63個不重疊位點中發現173個與IBD疾病狀態相關的遺傳控制代謝物（mQTL，9個新的），其中一些代謝物與IBD病理狀態和活性顯著相關；③ 基於這些代謝物，文章發現：一種針對血清丁酸鹽水平遺傳控制的新mQTL與IBD發生無關、重複血清含Ω-6的脂類與脂肪酸去飽和酶1/2位點相關、透過MR鑑定了導致CD的代謝物以及確定了血清縮醛磷脂和TMEM229B的新型相關性。

【主編評語】

IBD是遺傳和環境的雙重原因造成的。本文結合遺傳學和血代謝組調查分析可揭示IBD疾病活動的生物標誌物和潛在的病理。研究結果揭示了IBD相關的遺傳位點、代謝物，進而揭示治療IBD的相關治療靶點。（@Bingbing）

【原文資訊】

Integrative analysis of the Inflammatory Bowel Disease serum metabolome improves our understanding of genetic etiology and points to novel putative therapeutic targets

2021-11-12, doi: 10.1053/j.gastro.2021.11.015

中山一附院：東西方人群的IBD風險因素及保護性因素差異

Alimentary Pharmacology and Therapeutics——[8.171]

① 納入255項研究（205項病例-對照研究、28項佇列研究、22項橫斷面研究）進行總結；② 鑑定出25種IBD風險因素，其中7種為東方人與西方人所共有：家族史、吸菸史（CD/UC），吸菸、闌尾切除術、扁桃體切除術、肉/肉製品攝入（僅CD），維生素D缺乏（僅UC）；③ 鑑定出21種IBD保護性因素，其中8種為東方人與西方人所共有：接觸農場動物、幽門螺桿菌感染（CD/UC），多胞胎、體育鍛煉、母乳（僅CD），養寵物、吸菸、咖啡攝入（僅UC）。

【主編評語】

中山大學附屬第一醫院的陳旻湖團隊與邱雲團隊在Alimentary Pharmacology and Therapeutics上發表的一項薈萃分析結果，總結了255項研究的資料，對比了東西方人群的IBD風險因素及保護性因素的共性與差異。（@aluba）

【原文資訊】

Systematic review with meta-analysis: environmental and dietary differences of inflammatory bowel disease in Eastern and Western populations

2021-11-24, doi: 10.1111/apt.16703

曹海龍團隊：出生前的母親壓力可惡化後代小鼠的結腸炎

Frontiers in Immunology——[7.561]

① 產前母親壓力（PNMS）損害3周齡後代小鼠的腸上皮細胞增殖、杯狀細胞和潘氏細胞分化及粘膜屏障功能，誘導低度腸道炎症；② PNMS對後代小鼠腸道菌群的α多樣性無顯著影響，但增加3周齡後代小鼠的脫硫弧菌屬、鏈球菌屬和腸球菌屬，減少雙歧桿菌屬和布勞特氏菌屬；③ 脫硫弧菌屬的過度生長從斷奶期一直持續到成年；④ 糞菌移植實驗證實了PNMS損傷腸道屏障功能及誘導低度腸道炎症是由腸道菌群所介導的；⑤ PNMS惡化後代小鼠成年後的DSS誘導結腸炎。

【主編評語】

天津醫科大學的曹海龍團隊在Frontiers in Immunology上發表的一項最新研究，發現出生前的母親壓力可透過誘導後代小鼠的腸道菌群失調，並損傷腸道屏障功能，從而導致低度腸道炎症，並惡化成年後的DSS誘導結腸炎。（@aluba）

【原文資訊】

Prenatal Maternal Stress Exacerbates Experimental Colitis of Offspring in Adulthood

2021-11-03, doi: 10.3389/fimmu.2021.700995

腸道黏液屏障在食物過敏中的作用機制（綜述）

Trends in Molecular Medicine——[11.951]

① 腸道黏液層透過多種方式維持腸道穩態：將食物顆粒及細菌排除在外、排出腸道內容物、感知MUC2包被的細菌、杯狀細胞相關抗原通道啟用CD103+ 樹突細胞億促進Treg增殖、抗菌肽及抗體抑制細菌進入；② 缺乏功能性黏液層的小鼠更易患結腸炎和胃腸道感染，食物過敏原敏化後口服耐受性受損更嚴重；③ O-糖基化黏蛋白的功能變化或與食物過敏有關；④ 膳食纖維消耗量減少和/或食品新增劑消耗量增加是改變黏液屏障功能和黏液-腸道菌群互作的重要因素。

【主編評語】

Trends in Molecular Medicine上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了腸道黏液屏障、腸道菌群及黏膜免疫系統之間的互作機制，並討論了腸道粘液屏障在食物過敏發病機制中所起到的重要作用。（@aluba）

【原文資訊】

Intestinal mucus barrier: a missing piece of the puzzle in food allergy

2021-11-19, doi: 10.1016/j.molmed.2021.10.004

腸-骨軸介導食物過敏性腸病中的骨質流失

Mucosal Immunology——[7.313]

① 蛋清可誘導小鼠的食物過敏性腸病，並引起骨質流失，由腸繫膜淋巴結（MLN）及骨髓中的OVA特異性CD44hi CD62Llo CD4+ 效應記憶T細胞的異常活化所驅動；② 手術去除MLN（而非脾臟）可緩解骨質流失，降低骨髓CD44hi CD62Llo CD4+ T細胞；③ MLN中的CD44hi CD62Llo CD4+ T細胞遷移至骨髓，促進破骨細胞介導的骨損傷，不依賴於RANKL的表達；④ 蛋清顯著增加小鼠腸道和骨中的IL-4表達，IL-4單抗可消除食物過敏腸病初期（而非慢性階段）的骨質流失。

【主編評語】

腸道炎症常伴隨有骨質疏鬆。Mucosal Immunology上發表的一項最新研究，蛋清餵養OVA-特異性T細胞受體轉基因小鼠（OVA23-3小鼠），可誘導食物過敏性腸病，表現為體重減輕，腸道形態改變，且伴隨骨質流失。機制上，腸繫膜淋巴結中異常啟用的過度產生IL-4的OVA特異性Th2細胞遷移到骨髓，觸發炎症級聯反應，從而促進骨損傷。該研究結果揭示了腸-骨軸在食物過敏性腸病誘發的骨質流失中發揮重要作用的機制。（@aluba）

【原文資訊】

Effector memory CD4T cells in mesenteric lymph nodes mediate bone loss in food-allergic enteropathy model mice, creating IL-4 dominance

2021-07-29, doi: 10.1038/s41385-021-00434-2

點選閱讀過去10天的日報：

12-06 | 黃芩素抗癌，新標誌物紛顯，7文一覽大腸癌最前沿

12-05 | 《柳葉刀》5文齊發：多角度聚焦青少年營養

12-04 | 張和平團隊突破：利用人工智慧快速篩選益生菌

12-03 | 王軍軍等Microbiome：豬斷纖維，菌不聊生，木聚糖來相助！

12-02 | 蘭平+何真等Microbiome：鎖定腸繫膜脂肪的促炎細菌

12-01 | 11月，最值得看的30篇腸道健康文獻！

11-30 | 傅靜遠等Cell子刊：深度解碼菌群基因結構變異與膽汁酸代謝

11-29 | 改造細菌以抗癌，上海交大劉盡堯團隊NC發新突破

11-28 | 如何吃鹽更科學？NEJM里程碑綜述更新認知

11-27 | 9文聚焦：菌群與呼吸道疾病