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結直腸癌肝轉移最新進展
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北京大學腫瘤醫院肝膽外一科出診資訊
同時性結直腸癌肝轉移切除該如何選擇：同期 vs 分期？——
Adam教授的最新研究結果
本期主講人 邢寶才教授，徐達主治醫師
引言
結直腸癌初始診斷時，一般會有超過20%的病人同時有肝臟的轉移。病人有機會切除結直腸腫瘤和肝轉移病變比單純進行系統治療會有明顯的生存改善。對於初始可切除，或轉化治療後達到可切除的同時性肝轉移來說，目前的手術方式包括：同期切除和分期切除。分期切除又分為：肝臟優先和原發灶優先。臨床上這幾種手術方式都有很多應用。但是，同期切除好還是分期切除好？肝臟優先好還是原發灶優先好？手術方式到底應該如何選擇？Adam教授回顧了他牽頭的國際多中心的肝轉移資料庫“Livermetsurvey”的資料，其結果很令人驚訝，這個結果對於我們選擇同時性肝轉移的手術方式很有參考價值。
研究方法
從2000年到2017年之間所有納入LiverMetSurvey資料庫同時性肝轉移患者納入研究。患者納入研究的標準：同時性肝轉移，完成了原發灶與肝轉移的切除，有完善的臨床資料和隨訪。分期切除原發灶與肝轉移灶切除間隔時間大於1年，肝轉移灶本身做了二期切除的患者除外。符合入組條件病人是7360例。研究將患者分成三組：①原發灶優先組（分期）：4415例，②肝轉移灶優先（分期）：552例，③同期切除：2393例。中位隨訪時間：37個月。對於這幾組人群，進一步探索針對不同手術方式對一般臨床資料進行傾向性評分匹配（PSM）後的長期生存結果。
研究結果
最終有7360例資料庫患者納入本研究。4415 (60.0%)先行原發灶切除；552 (7.5%) 先行肝轉移切除，2393 (32.5%) 同期切除。肝優先切除組的切除比例逐年增加，從2007年前的2.4%增加到2011年後的12.6%，而原發灶優先切除的比例逐漸下降，但是同期切除比例在不同年代基本維持不變（30%左右）。三組患者的一般臨床資料如下圖。其中肝臟優先組患者中，直腸癌比例更高(58.0% vs. 31.2% in the other groups; p＜0.001)，原發灶接受術前放療的比例更高。此外，相比於傳統切除順序，肝優先組肝轉移負荷更大（大於3個病灶，腫瘤大於5cm，雙葉分佈），且有更多患者接受了術前系統治療(75.7% vs. 57.0%; p＜0.001) ，但是治療週期數更少(大於6週期比例 57.2% vs. 62.78%; p = 0.044)，且在肝轉移以及原發灶切除之間的間隔時間更短(平均92 vs. 162 days; p＜0.001)。
在術後併發症方面，肝優先組的併發症率，90天內死亡率同原發灶優先切除組沒有顯著差別。而針對於需要大範圍肝切除的患者，肝優先組（4.8%）以及原發灶先切除組（2.9%）的死亡率均顯著低於同期切除組（8.1%）。
原發灶與肝轉移都完成切除後的長期生存
長期生存方面，肝優先組的OS最佳（5-years 51.4%; median OS 65.4 months），原發灶優先組為 5-years OS 47.1%; median OS 53.9 months (p = 0.213 vs.肝優先組)，同期切除組為 5-years OS 44.8%; median OS 51.0 months (p = 0.014 vs.肝優先組)。術後復發方面，肝優先組的RFS接近於同期切除組(liver-first: 5-year RFS 37.5% and median RFS 28.2 months; 同期切除組: 5-year RFS 37.9% and median RFS 30.5 months)，略高於原發灶先切除組(5-year RFS 34.6% and median RFS 23.9 months)，沒有顯著差異。
單發肝轉移患者亞組
對於單發肝轉移亞組，傾向性匹配前 肝臟優先 vs 原發灶優先 vs 同期切除，三組治療方式之間沒有顯著生存差異。傾向性匹配後，肝優先組的OS與原發灶優先組(3-year OS 74.9% vs. 67.1%, HR 0.842, p = 0.445)以及同期切除組(71.9%, HR 1.218, p=0.486)亦沒有顯著差異。
多發侷限於一側肝葉肝轉移患者亞組
對於多發侷限於一側肝葉肝轉移亞組，傾向性匹配前：肝臟優先 vs 原發灶優先組生存是相似的；肝臟優先組生存稍優於同期切除，但是沒有統計學意義（P=0.076）；傾向性匹配後：肝臟優先 vs原發灶優先組生存是相似的；肝臟優先組生存亦略好於同期切除，但是沒有統計學意義（P=0.239）。
多發雙葉分佈肝轉移患者亞組
對於雙葉分佈多發肝轉移亞組，傾向性匹配前，肝優先組的OS顯著優於原發灶優先切除組(3-years OS: 65.9% vs. 60.4%, p = 0.031)以及同期切除組(54.4%, p＜0.001)。傾向性匹配後，肝優先組的OS仍然優於原發灶優先組 (肝優先 vs. 原發灶優先 3-year OS 67.1% vs. 59.6%, p = 0.064）以及同期切除組 (68.5% vs. 50.3%, p = 0.017)。多變數分析顯示，對於這部分患者，肝臟優先切除是預後的獨立預後因素（肝臟優先 vs 原發灶優先：HR 1.667， P=0.017；肝臟優先 vs 同期切除：HR 2.278， P=0.003）。
研究結論以及討論
透過本研究，我們可以看到近年來肝臟優先的手術方式已經越來越多地應用在結直腸癌同時性肝轉移的外科治療中，尤其是在原發灶為直腸癌或者肝轉移負荷較大的患者中。但是對於肝臟優先治療策略對於患者長期生存的獲益仍然存在爭議。數年前，EGOSLIM (Expert Group on OncoSurgery management of LIver Metastases) 釋出了同時性肝轉移的專家共識，共識中提到對於可以保證同期切除安全性且並不會顯著增加患者併發症的前提下，可以考慮進行同期切除，否則應該選擇分期切除。這主要考慮了患者的圍手術期安全性，但是對於長期生存仍然缺乏大樣本研究以及證據。
本研究考慮到肝臟腫瘤的負荷可能會影響醫生對於手術方式的選擇，進而對預後產生影響，因此針對不同腫瘤負荷的患者進行PSM評分，從而判斷三種手術順序對於預後的影響。結果顯示，對於較為簡單肝轉移手術的患者，兩種方式的分期切除與同期切除的長期生存沒有顯著差別，而對於大範圍肝切除，肝轉移手術較為複雜（雙葉多發分佈）的患者，肝臟優先手術生存優於同期切除。對於這個結果的解讀，可能有以下原因：1. 肝臟優先組首先處理了對於預後影響最大的肝轉移病灶；2. 肝臟優先策略的實施一般會在早期得到MDT的討論以及肝臟專科醫生的評估，從而保證患者獲得更大的肝轉移根治切除的可能性；3. 肝臟優先策略使術前治療的有效性最大化，使患者可以在腫瘤退縮到最大程度的合適時機接受肝轉移切除，且此時受其他因素影響較小；4. 原發灶先切除可能使體內免疫功能變化，從而導致肝轉移進展；5. 相比於同期切除，肝臟優先切除在一定程度上降低了手術風險以及術後併發症的增加，從而使患者可以更快的接受系統治療。
基於上述研究結果，本研究提出了一個基於肝轉移負荷的同時性肝轉移患者選擇進行肝臟優先手術的策略圖。對於雙葉多發肝轉移患者，可以首先考慮肝臟優先策略；而對於單發，切除較為簡單的患者，可考慮同期切除（儘管目前對於簡單肝切除的定義仍然存在爭議）。對於其他患者，還是需要充分評估肝轉移以及原發灶手術的難易程度以及安全性，再決定是否進行同期切除，但是本研究中結果提示同期切除的術後死亡率相對較高，因此應該慎重選擇。
END
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