受體相互作用蛋白激酶3 (RIPK3)是壞死性凋亡執行的關鍵角色，也是一種新興的代謝調節劑，其對非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的作用是有爭議的。本研究旨在闡明RIPK3訊號在人類和實驗性NAFLD發病機制中的作用。
來自葡萄牙里斯本大學的研究人員在兩個大型獨立佇列中評估了經活檢證實的NAFLD患者的RIPK3水平與臨床和生化引數相關性。同時，研究人員給予野生型(WT)或Ripk3缺陷型(Ripk3-/-)小鼠膽鹼缺乏的L-氨基酸定義飲食(CDAA)或等熱量控制飲食32、66周。
研究發現，兩組非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者RIPK3均升高，與肝臟炎症和纖維化相關。因此，Ripk3缺失在32周和66周均能改善CDAA誘導的小鼠炎症和纖維化。CDAA飲食66周的WT小鼠出現瘤前結節，肝細胞增殖增加，Ripk3-/-小鼠肝細胞增殖減少。此外，Ripk3缺乏阻礙了腫瘤的發生。
耐人尋味的是，Ripk3-/-小鼠表現出體重增加的趨勢，而脂質組學則顯示Ripk3的缺失改變了肝脂質輪廓。過氧化物酶體增殖啟用受體γ(PPARγ)在Ripk3-/-小鼠中升高，且與NAFLD患者肝臟RIPK3呈負相關。研究發現RIPK3與PPARγ在調控脂肪沉積和纖維化過程中存在功能聯絡。
研究表明，肝臟RIPK3與人類和小鼠的NAFLD嚴重程度相關，在肝臟代謝、損傷、炎症、纖維化和致癌等方面發揮著關鍵作用。以RIPK3及其複雜的訊號轉導為靶點，是治療NASH和阻止疾病進展的一種有前途的新方法。
摘譯自Afonso MB, Rodrigues PM, Mateus-Pinheiro M, et al. RIPK3 acts as a lipid metabolism regulator contributing to inflammation and carcinogenesis in non-alcoholic fatty liver disease. Gut, 2021, 70(12): 2359-2372.
吉林大學第一醫院感染病中心肝病科
朱浩 高普均 報道
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