來源：國際呼吸雜誌2021年第06期
作者：縱加強 韓志海
南方醫科大學第二臨床醫學院，廣州 510515
中國人民解放軍總醫院第六醫學中心呼吸與危重症醫學科，北京 100048
通訊作者：韓志海
Email：[email protected]
摘要
煙霧吸入性急性肺損傷是火災中傷員死亡的獨立危險因素及死亡的主要原因。煙霧中有毒、有害化學氣體和微粒引起的吸入性肺損傷是火災後住院患者傷殘的重要原因。近十年來，煙霧吸入性急性肺損傷相關的急救藥物有了顯著進展。
煙霧吸入性急性肺損傷(smoke inhalation-induced acute lung injury，SI-ALI)是指氣道吸入過熱的氣體、蒸汽、熱液體或不完全燃燒的有害產物引起的氣道和肺部的損傷，其早期併發症包括肺部感染和氣道阻塞，後期併發症包括敗血症、氣道狹窄、閉塞性細支氣管炎和ARDS。
煙霧吸入可使火災中傷員死亡率成倍增加[1]。2016年Knowlin等[2]研究顯示：儘管火災中吸入性損傷患者佔所有傷員的7%(562/7 640)，但其死亡率高達23%。其中，年齡(≥60歲)、燒傷體表面積(≥40%)及吸入性損傷是燒傷患者死亡的獨立危險因素，煙霧吸入性損傷被認為是最強的病死率預測因子。當然也有不同的聲音，最新的一項回顧性分析指出如果根據疾病嚴重程度調整，火災中吸入性損傷與住院死亡率之間的關聯並不像之前顯著[3]，原因可能是對吸入性損傷的認識及研究缺乏統一標準，臨床實踐差異很大。
SI-ALI機制複雜，涉及直接損傷、炎症反應、氧化應激、凝血抗凝失衡、氣道高反應、肺表面活性物質減少等，急救藥物也多針對上述病理生理學變化，如採用單獨或聯合吸入β2受體激動劑或毒蕈鹼拮抗劑、N-乙醯半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine，NAC)、肝素等改善肺功能等，但更多潛在的有效藥物正在進行實驗驗證。
1 抗炎藥物在SI-ALI救治中的應用
確鑿證據表明，SI-ALI很多是由涉及多種介質的炎症反應引起的，其中中性粒細胞、血管內皮細胞及肺泡巨噬細胞在煙霧吸入性肺損傷中發揮重要作用，腫瘤壞死因子α、IL-1b、IL-6、IL-8和IL-18在其中可能起到重要作用。Dunn等[4]經實驗後還提出用抗體中和趨化因子CXCL1可減少中性粒細胞的早期募集，可改善肺組織的病理學特徵和提高細菌的清除率。因此，抑制炎症介質的釋放及放大是救治SI-ALI的重要途徑。
目前糖皮質激素(glucocorticoids，GCs)是臨床應用最有效，也是使用最廣泛的抗炎藥，在基因層面上可抑制多種促炎性介質，增加抗炎性介質的表達，SI-ALI的救治也如此。Song等[5]的研究證明了中等劑量(4 mg/kg)的甲基強的松龍可顯著降低SI-ALI大鼠促炎性介質的產生、中性粒細胞在肺部的浸潤及急性期的死亡率。Mikolka等[6]隨後也得出相似的結論。吸入藥物抑制炎症也是救治SI-ALI的重要方法，有學者指出H2S可透過抑制促炎症介質IL-1b、增加抗炎介質IL-10發揮有效的抗炎作用[7]。
最新的一項大型隨機對照研究(NCT01731795)的結果表明病程初期應用地塞米松可降低中重度ARDS患者的機械通氣時間並降低總死亡率，其中由多器官功能障礙綜合徵導致的死亡率較對照組下降了近50%[8]。目前對GCs的使用仍有爭議，原因不僅包括其可能引發的二次感染等不良反應，還有GCs無統一的規範，相關的研究設計和GCs的劑量、種類、劑型和治療的時機也各不相同。未來我們需要進行更多基於煙霧吸入相關的研究，減少實驗的異質性，使實驗結果更加具有參考性。
2 抗肺纖維化藥物在SI-ALI中的應用
肺纖維化是很多慢性疾病共同的結局，也是患者發病和死亡的主要原因之一，SI-ALI的長期結局也包括肺纖維化，涉及成纖維細胞的過度啟用及纖維化和抗纖維化的失衡。
Song等[5]在小鼠實驗中證明了甲基強的松龍可以顯著降低肺部促纖維化趨化因子，如轉化生長因子β1和α-平滑肌肌動蛋白的水平，並減輕SI-ALI晚期的膠原和纖維蛋白的沉積。近些年研究還發現質子泵抑制劑也可透過上調血紅素加氧酶1活性，並透過二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶/誘導型一氧化氮合酶途徑發揮抗增殖和抗纖維化特性。Nelson等[9]最新的研究中，低劑量(30 mg/kg)的埃索美拉唑就可以顯著抑制SI-ALI小鼠肺部的纖維化，體迴圈中纖維化蛋白基質金屬蛋白酶7水平顯著降低。這些基礎研究都為SI-ALI後期出現的肺間質纖維化治療提供了理論依據。
目前部分特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)相關的隨機對照研究，如潑尼松/硫唑嘌呤聯合治療[10]、PANTHER-IPF(潑尼松/硫唑嘌呤/NAC三者聯合)[11]和單獨使用NAC[12]未獲得陽性結果。不過近期有學者指出黴酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)可使IPF患者每年FVC下降減少，提高FVC的穩定性和改善總生存率，原因可能是由於MMF強大的免疫抑制及其抗增殖、抗纖維化作用[13]；另外尼達尼布已被證實在Ⅱ期(TOMORROW)和Ⅲ期(INPULSIS-1和INPULSIS-2)臨床試驗中幾乎都可使FVC下降速度減少50%以上[14,15]；關於吡非尼酮的ASCEND和CAPACITY的試驗彙總資料也表明該藥可降低全因和IPF相關的死亡率[16]。目前尼達尼布和吡非尼酮已獲批准用於IPF的治療，臨床效果總體良好，雖然煙霧吸入引起肺纖維化的機制與IPF有著顯著的差異，但都涉及成纖維細胞和纖維化因子，MMF、吡非尼酮和尼達尼布等是否對SI-ALI引起的肺纖維化同樣有效還有待試驗驗證。
3 溶解阻塞性氣道鑄件藥物在SI-ALI中的應用
阻塞性氣道鑄件是SI-ALI近年來研究的一個熱點，它是由脫落的氣道上皮細胞、炎症細胞、黏液和富含蛋白質的血漿等滲出物組成。煙霧吸入後纖毛的功能受損，無法及時有效清除有毒有害顆粒，氣道的功能及結構完整性受損，使氣道及肺組織易受感染，富含蛋白質的血漿和炎性細胞滲出，抗凝與促凝失衡，血漿中的凝血因子促進氣道中纖維蛋白的形成，固化鑄件底物並使其難以被機體去除，從而廣泛阻塞氣道，導致阻塞性肺不張、肺通氣過度甚至過度膨脹、機械通氣時增加呼吸道壓力、通氣血流比失調，甚至呼吸衰竭。
肝素和NAC是最常用的抗凝藥和黏液溶解劑，靜脈注射和霧化肝素均可減少氣道纖維蛋白的形成，NAC可破壞分泌物中的二硫鍵，產生有效的黏液溶解作用，二者經常配合霧化使用，另外肝素與抗凝血酶Ⅲ配合使用也可發揮有效的抗凝作用[17]。北美三大燒傷救治中心之一的Shriners兒童醫院對0～18歲患者的常規治療方案中就包括了霧化20% NAC 3 ml及交替霧化5 000～10 000 U肝素。還有研究證實霧化肝素還可以改善吸入性損傷患者的肺功能並降低死亡率[18]，但要注意頻繁的霧化可能增加肺炎的風險，NAC還有可能誘發支氣管收縮，必要時配合支氣管擴張劑使用降低不良反應。
4 減輕氣道充血水腫藥物在SI-ALI中的應用
許多減輕氣道充血水腫的藥物也可抑制炎症、減少滲出、降低血管通透性。因此減輕氣道水腫也是救治SI-ALI的一個重要方法。
Lange等[19]的研究發現，綿羊吸入煙霧後3 h支氣管動脈及遠端氣道血流量大大增加，其中右主支氣管增加了20倍，這與心輸出量增加和代謝亢進有關。煙霧吸入損傷時氣道血流量的增加與炎性介質介導的血管通透性的增加共同導致氣道充血、炎症細胞及富含蛋白質的血漿和更多的炎性介質滲出，進而導致氣道腔狹窄、氣流受限、纖維蛋白凝塊和鑄型形成。Morita等[20]在燒傷和煙氣吸入損傷後綿羊的動物模型中結紮支氣管動脈，發現氣道滲出物減少，並改善了肺功能。
吸入H2S除了具有抗炎和抗氧化作用，也能減少氣道滲出和水腫。腎上腺素區域性使用理論上也可以減少滲出、改善氣道的充血水腫、介導支氣管擴張並改善通氣功能。
Lange等[19]研究結果證實霧化腎上腺素也可減少嚴重SI-ALI綿羊的氣道血流量，緩解氣道水腫，並減輕其肺功能障礙。Foncerrada等[21]在納入佇列的SI-ALI兒童中，對試驗組進行2.25%腎上腺素3 ml霧化治療，結果在呼吸機使用時間、心肺功能等方面與對照組都無顯著差異，對SI-ALI兒童沒有任何不良影響。未來需要更多的試驗來探索腎上腺素的最佳劑量及進一步驗證在成人患者中的有效性。
5 解痙藥物在SI-ALI中的應用
氣道高反應是煙霧吸入後常見表現，毒性煙霧是具有支氣管收縮作用的強力呼吸道刺激物，可能會在火災現場造成嚴重的支氣管痙攣發作、氣道阻塞、呼吸困難，甚至肺功能急劇下降。目前已知氣道損傷後黏膜下層產生的神經激肽可能是支氣管收縮的潛在原因。
Hsu等[22]發現用磷醯胺抑制神經激肽的降解可使氣道反應增加，Cao等[23]發現激肽釋放酶的合成增加也伴隨著緩激肽和氣道高反應的增加，因此抑制神經激肽可能有助於改善氣道反應性。近期有學者還發現一種單萜類化合物桉樹油也可以降低大鼠的氣道高反應[24]。實際臨床治療中以改善症狀、增加氣道上皮的修復為主，如吸入長效β2受體激動劑沙美特羅、福莫特羅，長效膽鹼受體拮抗劑噻託溴銨等，但目前缺少相關的臨床試驗，無標準的治療方案。
6 抑制免疫反應藥物在SI-ALI中的應用
有研究發現長期吸菸後細胞免疫會受到抑制，Knowlin等[25]也發現在燒傷合併煙霧吸入性損傷的患者中，吸菸者的死亡率比不吸菸者降低了50%。長期吸菸者肺部病理表現類似慢性吸入性損傷，呈現慢性輕度炎症反應。免疫細胞(如單核/巨噬細胞)透過Toll樣受體4識別危險訊號(如煙霧)啟用免疫反應[26]，而長期吸菸會下調這種免疫反應，機體逐漸形成免疫耐受。因此，不吸菸者首次接觸大量煙霧後較長期吸菸者表現強烈，死亡率高，這從側面反映出煙霧吸入中免疫反應帶來的傷害。但由此可以設想抑制免疫反應或許是治療的另一種思路，但這項研究並沒有就吸入性損傷程度及吸入煙霧的異質性進行分層，對結果可能有影響，未來需要更多的前瞻性研究進一步證實這一發現及揭示適應性免疫反應的分子機制。
7 抗氧化藥物在SI-ALI中的應用
煙霧中含有大量氧自由基，吸入後可直接損傷肺組織，隨後被啟用的中性粒細胞也可釋放大量氧化劑進一步損傷細胞及組織。
很多藥物在實驗中顯示出抗氧化特徵，如維生素E、維生素C，另外H2S在生物體中作為一種重要的訊號分子，不僅可以擴張血管、抑制炎症反應，也具有抗氧化的作用，已有研究表明H2S可以減輕油酸誘導的肺損傷[27]。Han等[28]發現，吸入80 ppm的H2S 6 h可以顯著改善SI-ALI，降低誘導型一氧化氮合酶的表達、NO水平和核轉錄因子κB p65的活性。也有學者觀察到H2S可以逆轉蛋白質羰基的形成，減少SI-ALI肺組織蛋白質的氧化[7]。目前H2S在肺纖維化中的基礎研究較少，缺乏相關的臨床試驗。其安全性及在肺纖維化中的適用性需要進一步研究。
8 解毒藥物在SI-ALI中的應用
火災中礦物纖維燃燒會產生一氧化碳、氯化氫、苯、丙烯素、氰化氫、二氧化硫和二氧化氮等，尤其是可燃物為塑膠時，會產生大量的氰化物(cyanide，CN)等有毒氣體。因此，有學者建議用羥考巴林(維生素B12的前體)、硫代硫酸鈉治療CN中毒[29]，也有研究不建議常規治療。
目前已知羥鈷胺素(hydroxocobalamin，HCO)對CN中毒患者具有解毒作用，一項回顧性分析比較了2008-2014年間138例HCO治療疑似煙霧吸入患者與2002-2008年間未接受HCO治療的135例患者，結果在離線、減少肺炎的發生、ICU住院時間上HCO治療組都有顯著優勢，且經過計算，與HCO相關的藥物成本可大大抵消下游的護理成本[30]。該研究的侷限性在於實際接受HCO的患者並未進行血清學的檢測，2組患者中可能有些沒有CN中毒，這可能會對研究結果有顯著的影響。目前CN等毒性氣體研究較少，無可使用的解毒劑標準，缺乏整體認識，需要更大規模的院前及臨床研究。
9 補充肺表面活性劑(pulmonary surfactant，PS)在SI-ALI中的應用
吸入性肺損傷會造成PS生成不足，研究表明煙霧誘發的急性和慢性肺損傷後肺組織中SP-A表達下調[31]。PS對脂多糖或油酸誘導的成年兔的ARDS模型[32]和成年大鼠的ALI模型[33]有明顯的治療作用，表現在PS治療後PaO2顯著增加、水腫狀態改善、血管通透性降低、肺組織病理學改善和炎症反應減少等。為研究其機制，Zheng等[34]發現在SI-ALI家兔的支氣管肺泡灌洗液離心樣本中，上清液白蛋白和總蛋白的含量明顯增加，推斷這可能是PS下降的重要原因。Sun等[35]隨後在大鼠模型中滴入豬肺表面活性物質(porcine pulmonary surfactant，PPS)，PPS不含SP-A和SP-D，對結果分析表明，PPS可以至少部分地透過刺激內源性SP-A的產生和抑制促炎細胞因子(如IL-8)的釋放及提高髓過氧化物酶的活性來減輕煙霧誘導的吸入性損傷，而內源性SP-A產生的增加可能是由PPS的抗氧化作用實現的。
目前PS在SI-ALI的動物實驗及臨床研究中少有涉及，對其作用機制瞭解較少，但在新生兒呼吸窘迫綜合徵治療中PS已經成為標準療法，研究十分廣泛和成熟，但SI-ALI患者PS減少機制更為複雜，未來需要更多的研究發掘PS在SI-ALI中的應用。
總之，煙霧吸入性損傷機制複雜，雖然院前和臨床研究取得了很大的進展，但臨床使用較多的藥物還是GCs、肝素、NAC、長效β2受體激動劑、長效膽鹼受體拮抗劑等，尤其是激素，不僅有強大的抗炎作用，在抗肺纖維化、減輕氣道水腫方面也日漸顯示出優勢，成為目前研究的一大熱點。
鑑於SI-ALI的特殊性，幾乎沒有統一的認識及治療方案，現在還有很多的研究只停留在動物實驗上，未來需要更多大型院前及臨床試驗以進一步揭示氣道和肺損傷的分子和細胞機制，將基礎研究轉化為臨床前的研究，以開發新的治療方法。未來也需要在大型院前和臨床研究中達成專家共識，探索多國臨床試驗方案，以更好地促進SI-ALI的發展，降低患者的發病率並提高治癒率。
利益衝突所有作者均宣告不存在利益衝突
參考文獻略
