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前情提要
Hypertension Research
上的一項來自日本的基於人群的佇列研究，調查了未服用任何藥物的非糖尿病受試者的高血壓與血漿黃嘌呤氧化還原酶(XOR)活性的關係。結果表明，
HT組的血漿XOR活性顯著高於非HT組。血漿XOR活性與平均動脈壓和舒張壓之間存在微弱的正相關性。
讀文獻丨黃嘌呤氧化還原酶活性與高血壓獨立相關
2021-12-02
討 論
在健康檢查登記處的156例未接受抗高血壓或抗高尿酸血癥藥物治療的日本受試者(男性/女性：68/88)中，先前報告血漿XOR活性與高血壓相關。然而，可能有受試者正接受其他共病治療，包括糖尿病、血脂異常和心臟病，這可能導致血漿XOR活性增加。
在該項研究中，研究在271名未服用任何藥物(以消除糖尿病和藥物對血漿XOR活性的影響)的非糖尿病受試者(男性/女性：119/152)中顯示血漿XOR活性與獨立於胰島素抵抗的高血壓之間的關聯。當受試者按性別分組時，HT組的男性血漿XOR活性顯著高於非HT組，但女性血漿XOR活性不顯著高於非HT組。由於血漿XOR活性與性別之間在高血壓風險方面沒有顯著的相互作用，因此納入的女性人數相對較少可能導致女性的結果不夠顯著(表1)。與先前研究的結果一起，這些發現表明，血漿XOR活性有助於高血壓患者伴或不伴有胰島素抵抗和糖尿病的血壓升高。
表1 高血壓風險的多變數logistic迴歸分析
血漿XOR活性與高血壓之間有幾種可能的聯絡機制。XOR在組織中以XDH形式表達，並漏到血液中，轉化為XO形式。XO由沒有非特異性膜損傷的器官釋放到血漿中，並部分結合到血管內皮細胞表面的硫酸化糖胺聚糖。據報道，內皮結合XOR的啟用可抑制內皮一氧化氮的產生，並損害血管舒張反應。也有報道稱，血漿XOR活性與脂肪因子和肝因子獨立相關。XOR活性的變化也與肝酶和體重的變化顯著相關。XOR啟用不足可能促進氧化應激相關的組織損傷，包括內皮細胞和腎臟損傷，可能導致血壓升高。
在該項研究中，血漿XOR活性被發現與肝酶水平密切相關，如先前報道的。據報道，肝臟是血漿XOR的主要來源。因此，在該項研究中，由於考慮到血漿XOR活性的多重共線性(multicollinearity)，肝酶水平不包括在高血壓風險的logistic迴歸分析中。最近有報道稱，非酒精性脂肪肝(NAFLD)與高血壓的發生有關。已報道了慢性肝臟疾病與高血壓之間的幾種可能關聯機制，包括腎素-血管緊張素系統失調、胰島素抵抗、慢性炎症和肝源性促炎、促纖維化和抗纖維蛋白溶解分子，稱為肝因子。肝功能障礙相關的血漿XOR活性啟用也可能是高血壓的危險因素之一。
先前關於尿酸轉運蛋白的遺傳學研究和孟德爾隨機研究未能證明血清尿酸與高血壓之間的因果關係。然而，大多數研究使用與尿酸攝取和分泌相關的基因，而不是與尿酸產生相關的基因。據報道，XOR基因多型性捕獲的尿酸生成變化是血壓變化和高血壓風險的預測因子。這些觀察結果表明，尿酸產生途徑中的XOR，而不是調節血清尿酸水平中的尿酸攝取和分泌途徑，與高血壓的發生有關。
XOR缺乏引起的黃嘌呤尿是一種罕見的人類疾病，大多數診斷為黃嘌呤尿的患者文獻中沒有記錄患有高血壓。據知，有一例3歲女性患者出現黃嘌呤尿，導致黃嘌呤結石、梗阻性尿路病和高血壓。她的血壓升高到130/90 mm Hg，在因黃嘌呤結石導致梗阻性尿路病而進行腎切除術後8個月，她的血壓降至80/60 mm Hg。先前的研究結果表明，XOR缺乏本身可以防止高血壓的發展，儘管黃嘌呤結石可能會由於梗阻性泌尿系統疾病引起的腎功能不全而導致血壓升高。
已有一些關於XOR抑制劑(包括別嘌呤醇、非布司他和託吡洛司他)對伴有高尿酸血癥高血壓患者作用的干預性研究，一些研究顯示血壓輕度下降。抑制血漿XOR活性可能有助於調節血壓，而不僅僅是降低尿酸鹽的作用。先前使用小鼠進行的研究表明，託匹司他(topiroxostat)在血漿中的50%抑制濃度(IC50)值低於非布司他(febuxostat)，儘管這兩種藥物在肝臟和腎臟中的IC50值幾乎相同。別嘌呤醇(allopurinol)的抑制效力在每種小鼠組織中最弱。
此外，據報道，託匹司他的IC50值低於非布司他(febuxostat, 非布索坦)和異黃嘌呤(oxipurinol)(人血漿和肝臟混合物中別嘌呤醇的代謝物)。先前對135例高尿酸血癥的高血壓患者進行的研究中，託匹司他或非布司他治療24周可輕度但顯著降低收縮壓(−8.6 mm Hg vs. −6.3 mm Hg)，同時伴隨著尿酸水平的類似降低，儘管心-踝血管指數(cardio- ankle vascular index , CAVI)沒有顯著變化，CAVI是反映動脈僵硬對平滑肌細胞的影響大於內皮細胞的標誌。
有趣的是，關於可能的多效性效應，與基線水平相比，託匹司他(而非非布司他)治療顯著降低了血漿XOR活性和尿白蛋白-肌酐比率(urinary albumin–creatinine ratio)，這表明抑制血漿XOR活性除了降低血壓和尿酸水平外，還能防止腎損害。也有報道稱，託匹司他治療8周後，超聲顯示肱動脈血流介導的擴張(FMD)顯著增加，表明血管內皮功能得到改善。由於抑制血漿XOR活性而導致的內皮功能的改善也可能有助於降低血壓。除非尿酸水平降低，否則充分抑制血漿XOR活性可能是治療高血壓及其相關疾病的一種新的治療策略。
這項研究有一些侷限性。首先，該項研究的結果不能證明血漿XOR活性與高血壓之間的因果關係，因為這是一項橫斷面研究。需要進行縱向研究以闡明血漿XOR活性與高血壓發生之間的關係。第二，由於只有日本人參加，目前的研究結果可能不適用於其他種族。第三，該項研究沒有調查尿液中的尿酸水平，也沒有分析尿酸產生和排洩的平衡。由於有報道稱，細胞內尿酸與氧化應激相關，與XOR無關，導致細胞損傷，包括對內皮細胞的損傷，因此需要進一步的干預研究，以研究治療高尿酸血癥的藥物型別、XOR抑制劑或尿酸類藥物，對一些尿酸鹽相關疾病，包括高血壓，有更好的預防作用。最後，不同實驗室對血漿XOR活性的測量有所不同。血漿XOR活性值與在其他實驗室使用不同分析方案測量的值不可比較。
總之，血漿XOR活性與未服用任何藥物的非糖尿病患者的高血壓風險獨立相關。進一步瞭解血漿XOR活性與高血壓之間的關係可能有助於開發高血壓及其相關代謝和心血管疾病的新療法。
精彩評論
日本Kitakyushu市Steel Memorial Yawata 醫院的Takuya Tsuchihashi等對該項研究作了精彩的評論。
痛風和無症狀高尿酸血癥[定義為血清尿酸(UA)水平>7.0mg/dL]的患病率在日本不斷增加。促進尿酸產生或減少其排洩的基因決定因素和各種環境因素都有助於高尿酸血癥的發生。無症狀高尿酸血癥常與生活方式相關的疾病如高血壓、糖尿病和代謝綜合徵有關。已知這些疾病與胰島素抵抗有關。胰島素抵抗引起的高胰島素血癥促進尿酸鹽轉運蛋白1(URAT1)對尿酸的再吸收，URAT1定位於腎近端小管細胞的管腔側，導致血清尿酸升高。高尿酸血癥也常與慢性腎病(CKD)和心血管疾病相關。然而，目前尚不清楚高尿酸血癥是否與這些疾病的發生有因果關係，因為UA與其他心血管危險因素之間的關係顯示出混淆和相反因果關係的可能。
事實上，以前的一份利用系統評價、meta分析和孟德爾隨機研究的報告表明，只有痛風和腎結石患者存在血清尿酸水平明確作用的令人信服的證據。另一方面，最近的孟德爾隨機分析表明，基因預測血清UA的增加與冠心病、外周動脈疾病和卒中的風險增加相關。基因預測的血清UA也與血壓(BP)升高有關，而血壓升高估計介導UA對心血管疾病風險影響的約1/3。
此外，對隨機對照試驗(RCT)的系統回顧和meta分析表明，降低尿酸鹽對血壓的治療有良好的效果。此類治療還減少既往患有心血管疾病的受試者的主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、需緊急血運重建的不穩定型心絞痛或非致死性卒中)。綜上所述，孟德爾隨機分析和臨床試驗資料表明，血清尿酸升高會增加血壓，進而可能增加心血管疾病風險。
降尿酸治療似乎有利於降低血壓和減少心血管事件，至少在高危人群中是這樣。在2018年出版的日本高尿酸血癥和痛風管理指南第3版中，評估了降低尿酸鹽治療的合理性。我們發現了有益的結果，因此建議在伴有CKD的高尿酸血癥患者中使用降尿酸藥，而不能推薦降尿酸藥來改善伴有高血壓或心力衰竭的高尿酸血癥患者的預後。對於患有高血壓、CKD或其他心血管疾病的無症狀高尿酸血癥患者，需要進一步的研究來驗證藥物治療的合理性。
越來越多的證據表明，黃嘌呤氧化酶(XO)活性而不是UA本身在組織損傷和靶器官損傷中起主要作用。黃嘌呤氧化還原酶(XOR)在UA的形成中起主要作用(圖1)。黃嘌呤脫氫酶(XDH)和XO是XOR在體內的兩種存在形式。XO由XDH透過翻譯後修飾生成，並催化將次黃嘌呤轉化為黃嘌呤和黃嘌呤轉化為UA的最後兩步反應。這些反應產生超氧物和過氧化氫。因此，XO的啟用可能是活性氧物種的來源，導致組織損傷。迴圈中的XO可與血管細胞結合並直接與NO相互作用，導致NO減少和過氧亞硝酸鹽增加。另一方面，據報道血清UA透過尿酸轉運蛋白(UAT)作用於血管平滑肌細胞或內皮細胞。當被內皮細胞吸收時，UA透過抑制NO的產生和加速NO的降解來降低NO的水平。
圖1 黃嘌呤氧化酶啟用或尿酸本身引起血管損傷機制
URAT1在人類血管平滑肌細胞上特異表達，提供了UA進入人類血管平滑肌細胞的機制。由於有機陰離子轉運抑制劑丙磺舒可抑制UA誘導的人血管平滑肌細胞增殖和人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)中NO的減少，因此UA的作用似乎透過UAT發揮。這些觀察結果提出了一個問題：在預防心血管和其他組織損傷方面，抑制XO活性或降低血清UA哪個更重要？在最新一期的高血壓研究中，Furuhashi等人報告說，血漿XO活性與普通人群中的非糖尿病個體的高血壓獨立相關，推測XO的啟用可能促進內皮細胞和腎臟的氧化應激相關損傷，導致血壓升高。另一份報告顯示，XO基因多型性可預測血壓變化和高血壓風險，支援XO在高血壓發病率中的關鍵作用。
關於臨床環境中的內皮功能，據報道XO活性與1型糖尿病患者的血管內皮功能障礙相關。高劑量XO抑制劑別嘌呤醇(而非尿酸劑丙磺舒)改善慢性心力衰竭患者內皮功能的觀察結果表明，降低血管氧化應激但不降低UA對改善內皮功能非常重要。無論UA水平如何，XO活性也是CKD和血液透析患者心血管事件的獨立預測因子，表明XO活性在CKD相關心血管疾病中的作用。與這些觀察結果相反，一項比較別嘌呤醇和丙磺舒效果的隨機對照試驗顯示，高尿酸血癥青少年的血壓降低情況相似，但這並不支援XO抑制較血清UA降低的優越作用，至少在血壓降低方面是如此。
XO抑制劑(UA生產抑制藥物)和UAT抑制劑(尿酸類藥物)分別治療UA生產過剩型(UA-overproductive type)和UA分泌不足型(UA-underexcretory type)高尿酸血癥。由於大多數高血壓或CKD患者表現為分泌不足型高尿酸血癥，因此使用尿酸藥物似乎是合理的。如果抑制XO活性而不是降低血清UA對於預防組織或靶器官損傷很重要，則建議使用XO抑制劑。
為解決這一問題，在少數伴有高尿酸血癥的高血壓患者中進行一項隨機交叉試驗，比較了標準劑量的XO抑制劑非布司他、尿酸劑苯溴馬隆(benzbromarone)和兩種藥物的低劑量組合。因此，與單用標準劑量的每種藥物相比，低劑量聯合治療的UA降低明顯更大。當患者單獨服用非布司他和苯溴馬隆時，透過血流介導的血管擴張評估的內皮功能在不同階段之間沒有顯著差異。這一發現並不支援XO抑制在改善高血壓患者內皮功能方面的優越作用。優先使用XO抑制劑是否成為預防無症狀高尿酸血癥患者心血管疾病的新治療策略，仍有待進一步的高質量研究。
（來源：《國際迴圈》編輯部）
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