每經記者：金喆 每經編輯：魏官紅
《掘金創新藥》由每日經濟新聞聯合藥渡資料共同推出，旨在解讀新藥研發進展與趨勢，剖析產品競爭力與市場前景，洞察醫藥資本脈絡，見證醫藥產業高質量發展。
根據藥渡資料，11月22日至26日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）共收到9家上市公司提交的11個化學新藥、治療用生物製品新藥申請。
一週新藥申請
本週上市公司方面，君實生物-U（688180，SH）、神州細胞-U（688520，SH）各申報2個臨床申請，康寧傑瑞製藥-B（09966，HK）、雙鷺藥業（002038，SZ）、雲南白藥（000538，SZ）、恆瑞醫藥（600276，SH）、石藥集團（01093，HK）、康方生物-B（09926，HK）各申報1個臨床申請，海思科（002653，SZ）申報1個生產申請。
一週熱評
1、恆瑞醫藥以超12億元的價格再迎License-in 引進基石藥業CTLA-4單抗
11月21日晚，恆瑞醫藥釋出公告稱，與基石藥業就抗CTLA-4單克隆抗體CS1002達成協議，獲得CS1002在大中華地區研發、註冊、生產和商業化的獨佔權利。根據協議，恆瑞醫藥將支付首付款5200萬元，總計約12.1億元的研發和商業化里程碑款，以及產品上市後年淨銷售額10%~16%的特許權使用費。
行業洞察：
目前全球有約80款CTLA-4藥物，國內康方生物雙抗進度最快。
藥企對靶點CTLA-4的研發比PD-1要早，但成藥方面沒有出現像PD-1/PD-L1一樣百家爭鳴的盛況。截至目前，全球僅有一款CTLA-4抑制劑獲批上市。究其原因，與靶點CTLA-4較大的毒副作用有很大關係。因此，即便BMS的CTLA-4靶向單抗ipilimumab（商品名：Yervoy）在2011年獲得FDA批准用於單藥治療不能手術切除或轉移性黑色素瘤，現在主流的療法仍是與PD-1聯合用藥。
國內一家創新藥企研發人士對《每日經濟新聞》記者表示，“CTLA-4 + PD-1”聯合用藥效果非常好，而且能解決CTLA-4單藥副作用大的問題。
得益於聯合用藥，2020年Yervoy全球銷售額約16.90億美元，2021年上半年更是以26%的銷售增幅為BMS貢獻近10億美元。
據弗若斯特沙利文報告，全球抗CTLA-4藥物銷售收入將於2021年突破20億美元，2030年預期達到83億美元。在中國，抗CTLA-4藥物市場預期於2030年達到17億美元，2024年至2030年預期複合年增長率超過30%。
藥渡資料顯示，目前全球共有約80個CTLA-4靶點相關藥物，其中在研CTLA-4雙抗藥物共15個（9個處於臨床階段，6個尚處於臨床前階段）。
點評：
從國內研發進度來看，國產PD-1廠家又一次在CTLA-4賽道同臺競逐。比如，信達生物和康方生物有望分別在PD-（L）1+CTLA-4的雙免和雙抗競爭中佔據先發位置，打破Y藥+O藥“一枝獨秀”的格局。恆瑞醫藥再次啟動“買買買”模式，實質上是為了能聯合其卡瑞利珠單抗形成雙免解決方案，以補充現有研發管線防止掉隊。
但綜合來看，恆瑞醫藥的方案進度相對落後，利好程度較小，而雙抗藥物因特異性更強，可有效降低藥物脫靶毒性等副作用，或將成為更受矚目的開發風向。
2、康寧傑瑞國內首款皮下注射PD-L1上市 奈米雙抗梯隊申報臨床
11月24日，康寧傑瑞發公告稱，PD-L1/CTLA-4（奈米）雙抗KN046聯合白蛋白紫杉醇與吉西他濱治療晚期胰腺癌的III期臨床研究申請獲國家藥監局IND批准，這是國內首個進入胰腺癌III期的免疫療法藥物。
11月25日，NMPA官網顯示，康寧傑瑞/思路迪/先聲藥業的恩沃利單抗注射液（KN035）獲附條件上市批准，用於微衛星高度不穩定（MSI-H）晚期結直腸癌和MSI-H晚期胃癌及其DNA錯配修復功能缺陷（dMMR）晚期實體瘤。
目前KN046有五項III期臨床試驗正在推進，包括一線鱗狀NSCLC、PD-（L）1經治NSCLC、一線胰腺癌、二線胸腺癌和一線肝癌。此外，在一線三陰性乳腺癌和一線食管鱗癌等也展現了不錯的早期資料。
行業洞察：
據安信證券研報統計，國內共有11款PD-1/PD-L1上市，其中包括6款國產PD-1、1款國產PD-L1、2款進口PD-1、2款進口PD-L1。此外，當前共有6款國產PD-1/PD-L1、1款PD-1/CTLA-4雙抗處於上市審評階段。預計至2022年底，將共計有17款PD-1/PD-L1單抗、1款PD-1/CTLA-4雙抗在國內上市，其中國產PD-1/PD-L1共計14款（含雙抗）。
圖片來源：安信證券研報截圖
相較於競爭白熱化的PD-1賽道，國產PD-L1戰況趨向溫和，目前僅有恩沃利單抗一個產品獲批。具體到PD-L1單抗方面，基石藥業的舒格利單抗、兆科腫瘤/藥明生物的首克注利單抗、科倫藥業的泰特利單抗正處於申報上市狀態，恆瑞醫藥、正大天晴等也蓄勢待發。在雙抗方面，康方生物的凱得寧單抗步伐先行，而康寧傑瑞則針對KN046選定適應症採用快速/首次進入市場法，並計劃在2022年上半年在中國提交KN046的首個BLA。
點評：
《掘金創新藥》研究員認為，恩沃利單抗是全球首款皮下注射的PD-L1藥物。當前全球上市的14款PD-（L）1單抗均為靜脈注射，平均給藥時間約1至2小時，大多需要住院治療。相較之下，恩沃利單抗可在30秒內完成皮下注射給藥，減少患者注射時間，同時有望在社群醫院進行後續給藥，有效利用醫療資源，也為靜脈通路受限和有嚴重輸液反應的患者帶來更多治療選擇。
自今年7月以來，康寧傑瑞市場表現持續低迷，直到11月才逐漸有了起色，累計成交額達14.11億港元，整體股價漲幅達18.16%。資金的加碼也預示著投資者對康寧傑瑞商業化前景的看好。
《掘金創新藥》研究員發現，康寧傑瑞並沒有在PD-1紅海里繼續扎堆，在PD-L1賽道也沒有選擇跟風，這在其奈米梯隊的管線佈局上可以窺見。例如KN035劑型取勝、KN046瞄準PD-（L）1耐藥或者響應不充分的瘤種、KN052開發OX40雙抗。這種差異化“多點開花”的研發策略，可有效構建具備First-in-class潛力的競爭壁壘，打破同質化泡沫。隨著新藥上市，也將加速公司業績迎來拐點。
每日經濟新聞
