撰文：ELIZABETH LANDAU
科學家們正在提取自然界的有毒物質，以瞭解其分子成分及作用機制，這可能有助於研發新的止痛藥及疾病治療方式。
科學家們對蠍子的尾部關節施加低壓電流，將毒液從毒刺中逼出，然後收集毒液。研究不同毒液的化學成分可以為人類提供新的治療方法。攝影：DAVID GUTTENFELDER, NATIONAL GEOGRAPHIC
2018年，Sam Robinson在澳大利亞主山脈國家公園雨林中徒步旅行時見到了金皮樹（Dendrocnide excelsa）。他試著用左手去夠樹的毛刺，想知道它是否像盛傳的那樣毒性強大。
“傳言果然不虛，金皮樹毒性太強了，”他笑著說道。“一株植物竟然讓我體驗到了如此程度的疼痛。”
這種“強烈的、揪心的疼痛”在他的左臂上蔓延開來，衝擊著他的左胸。幾個月後，他再次摸了這棵樹，這次用的是右手，刺痛只打在他的右側胸部——說明這種疼痛是單側攻擊的。
Robinson是澳大利亞昆士蘭大學分子生物科學研究所的一名研究員，他嘗試這種痛苦的野外體驗並不是為了尋求刺激，而是因為相信自然界的毒液選單中存在著未開發的醫學潛力。
基於過去十年的技術進步，現在有大量關於不同毒液如何作用並影響身體的資料。我們認知中的毒液通常會對人體造成傷害，但研究表明，毒液的化學成分和作用機制可能會帶來意想不到的新療法，可以用於治療疼痛、癌症等。
Mandë Holdford，亨特學院和紐約城市大學研究生中心的化學教授，主要研究腹足類軟體動物毒液的治療功效。雞心螺的毒液是地球上最致命的毒液之一。攝影：ROBERT CLARK, NATIONAL GEOGRAPHIC
雞心螺目前被用於生產一種名為齊考諾肽（Prialt）的藥物，這種藥物只能注射到脊髓中使用。Holdford正在尋求擴大毒液使用範圍的方法，以創造一種更易服用、無成癮性的止痛藥，並將作為目前市場上阿片類藥物的替代品。攝影：ROBERT CLARK, NATIONAL GEOGRAPHIC
一些從毒液中提取的藥物已經發展成熟，現在可以作為處方使用。Captoten (captopril)是首批獲准臨床使用的降壓藥之一，它來自於對美洲矛頭蝮(Bothrops jararaca)毒液的研究，獵物被美洲矛頭蝮咬傷後，會出現血壓下降。能降低2型糖尿病患者血糖水平的藥物艾塞那肽（Byetta）是由希拉毒蜥（Gila monster）的唾液研發出來的。雞心螺的毒液促進了齊考諾肽（Prialt)的研發，這是一種注射到病人脊髓液中的止痛藥。
但Robinson和一些科學家認為，要將有毒化學物質轉化為對人類安全有效的藥物，還有很多工作要做。
毒液既是“大反派，也是超級英雄，”Mandë Holford說道。Holford主攻有毒的腹足類軟體動物，研究其毒液的進化，最終目標是破譯其基因。
“除非我們能理解毒液基因是如何進化和發揮作用的，”她說，“否則我們做的都只是表面工作。”
對疼痛進行評級，並解構其機制
研究有毒生物的科學家常會被蟄傷，他們中有些人記錄了最痛苦的毒液蜇入的感覺。這種“自虐”行為只有一個目的——對各種蜇傷的疼痛進行評級，方便研究人員比較不同的感覺，這是確定不同毒液成分以不同方式與神經系統相互作用的一種方法。
目前在亞利桑那州西南生物研究所工作的昆蟲學家Justin O. Schmidt在20世紀70年代末開始了一個專案，將自己被各種昆蟲蟄咬的主觀感覺分類，得出了著名的斯密特叮咬疼痛指數。Schmidt曾被一種叫做佛羅里達收穫蟻的大紅蟻咬傷，這啟發了他研究疼痛評級的想法。
“比如說你的手臂被蟄了一下，” Schmidt談到這次經歷時說道。“它會讓你寒毛直豎。”
這種不尋常的反應激起了他的好奇心。“那次體驗讓我真正意識到，我們需要某種方法來比較不同昆蟲蟄傷的疼痛，”Schmidt說道。他的書《野生動物的蟄針》描述了83個物種的蟄針，並對它們造成的疼痛進行了評級，從輕微的1分到難以忍受的4分。
巨型金皮樹在澳大利亞東部的熱帶雨林中很常見，它可以長到40米高。不過，傷到人的通常是那些葉子離地面較近的小樹。金皮樹毛刺引起的刺痛會持續數小時，有些症狀會在之後的幾周內反覆出現。攝影:Sam Robinson
澳大利亞公牛蟻的叮咬疼痛指數極其驚人。2018年， Robinson領導的團隊發表了針對該螞蟻毒液的首次全面研究，這可能有助於研究人員開發新的止痛藥。攝影:Sam Robinson
Robinson開始專業研究毒液要比Schmidt晚40年。受Schmidt叮咬疼痛指數的啟發，他開始用同樣的標準在社交媒體上給自己被蟄刺後的疼痛打分。Robinson還一直致力於破譯自然界中一些最臭名昭著的毒液，最近他參與了金皮樹、刺蛾科毛蟲和噴毒眼鏡蛇等生物的研究。
在一項研究中，Robinson和Schmidt一起在亞利桑那州收集蟻蜂，這是一種顏色鮮豔、沒有翅膀、身體毛茸茸的生物。因為蟄刺力強，蟻蜂有“奶牛殺手”之稱，Robinson在推特上形容這種蟄痛的感受是“不斷增強的脈衝式刺痛感，之後減弱為瘙癢和腫脹”。Schmidt在書中描述得更詳細：“劇痛，持續時間長，感覺就像油鍋裡的熱油濺到你整隻手上。”他們都給這種刺痛打了3分(滿分4分)。
今年2月，Robinson、Schmidt以及其他合作者首次發表了關於蟻蜂毒液成分和功能的詳細描述。他們發現，這種毒液允許離子（帶電粒子）在離子通道來回移動，從而破壞細胞膜。毒液中的分子透過與離子通道結合來攻擊離子通道，使其在應該關閉時保持開放，並向大腦傳送疼痛訊號。
瞭解了這種毒液的工作原理，科學家們或許能夠創造出針對相同受體的新藥物，當然其功效是減輕疼痛，而不是引發疼痛。
有毒樹木與癌症治療
野生環境中的毒液可能隱藏著與疼痛的細胞機制有關的線索，有毒的金皮樹就是一個明證。與蟻蜂的刺痛不同，金皮樹的蔓延性疼痛可以在低溫條件下或是在自然消退數小時後再度發作。“如果你把冷水放在那個部位，疼痛會直接恢復到原來的強度，” Robinson親自試驗後說道。
一些化療藥物也會產生這種效應，稱為冷超敏症（cold allodynia），癌症患者服用這些藥物後，面板接觸到冷的物體就會產生不適感。
“所以我們認為，如果能弄清楚這棵樹中的毒素是什麼，以及它是如何工作的，也許我們就能發現冷超敏症背後的機制，”Robinson說道，“或許我們還能想出一個合理的方法來預防它。”
越南朱楊申國家公園的一個營地裡，Zoltan Takacs將一隻蠍子放入一個小瓶中，以便將它運出叢林。他和越南研究人員在公園裡尋找有毒的蠍子、蛇、蝸牛、青蛙和蜘蛛，以提取致命毒素，用於研究新的止痛藥和救命藥物。攝影： GUTTENFELDER, NATIONAL GEOGRAPHIC
為了研究這些奇怪的樹木，Robinson的一位同事從昆士蘭北部的雨林帶回了金皮樹的種子，開始在實驗室中種植。科學家們剃掉了一些毛刺（可達7或8毫米長），然後提取了毒液。
初步研究表明，從化學意義上講，這種毒素的作用與蠍子或狼蛛的毒素類似。研究小組還發現，金皮樹毒素的目標是一種離子通道，名為電壓門控鈉通道（voltage-gated sodium channel），這種離子通道存在於動物王國的所有神經細胞中。Robinson在昆士蘭大學的同事Irina Vetter和Thomas Durek目前正在進行深入研究，希望弄清這種樹的毛刺是如何導致冷超敏症的。
“我只能說這個過程複雜的異乎尋常，但我們也取得了一些進展，”Robinson透過電子郵件說道。
不同毒液的化學成分也可能提供一種直接對抗癌症的工具。蛇毒多肽是一種短鏈氨基酸，能夠透過靶向特定受體來操縱細胞訊號。這意味著一些毒液成分可以在不傷害健康細胞的情況下抑制腫瘤細胞的產生。
英國基督城大學（Christchurch University）的高階講師Carol Trim和她的博士生Danielle McCullough一直在研究在某些癌細胞中發現的一種叫做表皮生長因子受體的蛋白質，以及蛇、蠍子和狼蛛的毒液是如何阻斷這種受體的活動的。在紐約，Holford正在研究腹足類軟體動物毒液肽的特徵，目的是開發新的癌症和疼痛療法。
有毒的動物可能會救你的命
世界上最致命的一些動物拯救了數百萬人的生命，不用驚訝，有一天它們甚至可能會救你的命。在本週的《今天我學到了》節目中，國家地理新銳探險家Zoltan Takacs向我們闡釋了有毒生物為何能成為藥理學的未來。經過一億多年的進化，毒液已成為唯一一種能在一分鐘內奪去生命的天然物質。正是這種致命的功效使其成為新藥的完美模板：毒液毒素以關鍵的生命功能為目標，之後緊密結合，並具有高度的特異性，這些都是藥物的理想品質。它們的作用機制與大多數藥物類似，透過與特定的分子結合，瞄準重要的身體系統，就像鑰匙插入鎖孔中一樣。現在，從毒液中提取的藥物大約有20種，可用於治療心力衰竭到慢性疼痛等各種疾病。這些藥物大部分是用實驗室合成的毒素製成的，還有一些是透過提煉圈養毒蛇的毒液製成的。世界上有超過10萬種有毒生物，這20種藥物可能只是個開始。
Holford還試圖透過從幹細胞中培養小腺體或類器官來破譯毒液基因。其他研究人員最近在培育蛇毒腺方面取得了成功。Holford正專注於腹足類軟體動物毒液產生器官的建模。最終，她希望建立一個完整的毒液腺模型庫，以研究這些實驗室培養的類器官的基因。
“這些類器官不僅有助於我們學習這種能力，還能讓我們操縱這種能力，”Holford說道。“然後毒液肽就能儘可能的為我們所用。”
不過，這項研究仍面臨一個核心挑戰，那就是許多現有的基於毒液肽的藥物必須注射才能發揮效力，因為大多數肽在消化系統中會分解。製藥學家、英國Venomtech Ltd.公司創始人Steve Trim表示，要開發一種以毒液為基礎的藥片，需要保證藥物在腸道或肝臟中不被分解，還要能溶解在血液中。
這意味著需要對多肽本身進行重新設計，“對我來說這是令人興奮的新科學的研究方向，” Trim說道。
儘管毒液科學在技術上取得了進步，Holford始終沒有忘記這樣一個事實：所有這些工作都是在模仿和操縱大自然已經發明的東西。
“動物為我們指明瞭方向，它們用我們知道的有效工具為我們指明瞭道路，”她說道。“我們現在的問題是要弄清楚它們是如何工作的。”
（譯者：陌上花開）
