撰文 | 大大卷
責編 | 翊竑
癲癇（epilepsy）是大腦神經元突發性異常放電引起功能障礙的一種慢性神經系統疾病，其病因複雜多樣。研究估計30%~40%的患者在抗癲癇藥治療後仍控制欠佳，因此明確病因是治療癲癇的關鍵一步【1, 2】。自1969年Walter提出自身免疫涉及癲癇的發病機制，越來越多的研究表明癲癇患者中自身抗體與其伴有的癲癇密切相關，自身免疫性也是癲癇藥物難治性的一個重要因素【3, 4】。因此，儘早識別自身免疫性介導的癲癇至關重要。
自身免疫性腦炎往往會發展為急性症狀性癇性發作（acute symptomatic seizures），患者體內神經自身抗體往往陽性，但在一些自身免疫相關性癲癇患者中為陰性，因而神經自身抗體是識別自身免疫性腦炎和自身免疫相關性癲癇的主要生物標誌物。但是隨著對自身免疫性癲癇的研究和臨床診斷越來越多，研究者們發現在癇性發作、認知功能障礙等精神症狀中，單獨使用神經自身抗體作為生物標誌物常會得到爭議性的結果。此外也有幾項研究證實，與沒有癲癇發作的人群相比，出現癇性發作和癲癇的患者中神經抗體的陽性檢出率沒有特異性差異5–7。這都意味著，雖然一些自身抗體發揮與癲癇發作相關的病理生理過程，但它們的實際陽性率不清楚，並且是否有其他自身抗體參與該病理生理過程也尚不清楚。
2021年9月13日，紐約大學癲癇綜合中心的Claude Steriade團隊在JAMA Neurology雜誌上發表題為Discerning the role of autoimmunity and autoantibodies in epilepsy的綜述文章。此文章首先系統分析了涉及自身免疫性癲癇人群中神經自身抗體陽性的文獻，發現對於不明原因的癲癇患者，神經自身抗體評估可能有一定作用，但由於先前發表的研究存在侷限性，這種檢測的臨床意義仍不清楚。作者由此對自身免疫性癲癇的研究提出了一個未來設計方向，期望彌補當前自身免疫性癲癇知識的空白。
自身免疫性癲癇研究的篩選方法
作者根據國際抗癲癇聯盟（ILAE）2017年對自身免疫性癲癇的操作定義8，納入了所有符合該定義的27個含有病例對照的佇列研究（cohort study），這些研究中均對癲癇人群進行系統的神經自身抗體檢測。因為這個工作是為了確定以慢性癲癇為原發疾病的患者中抗體的陽性率，作者剔除了調查有腦炎或急性癲癇發作特徵的患者群體的研究。
表1 納入研究中神經自身抗體的陽性率和腦脊液中檢出的數目
這些研究中，大多數病例由確定的癲癇患者人群組成，對照組由健康或神經學上的對照組成，研究最多的癲癇亞群為伴有或不伴有海馬硬化的顳葉癲癇、不受控制的局灶性癲癇、病因不明的局灶性癲癇、新發局灶性癲癇和小兒癲癇。此外，大多數研究都評估了穀氨酸脫羧酶抗體（GAD65，glutamic acid decarboxylase 65），測試的其他神經自身抗體還包括VGKC（voltage-gated potassium channel）、LGl1（leucine-rich glioma-inactivated 1）、NMDAR（N-methyl-D-aspartate receptor）等。
現有研究得到的資訊
1. 自身免疫性癲癇人群中神經自身抗體的陽性率
如表一所示，納入統計的癲癇患者抗體陽性檢出率在不同研究之間差異顯著（0~24.1%）。在這些研究中，共計4067名癲癇患者接受了血清抗體檢測，其中405名血清中存在抗體。在110名接受腦脊液檢測的個體中，只有30名被證實在腦脊液中存在抗體。在405名抗體檢測陽性的患者中，有167名檢測了低滴度GAD65抗體、針對尚未表徵神經抗原的抗體或其他檢測意義不明的抗體，作者排除這些病例之後，所有研究中具有潛在臨床相關性抗體的抗體陽性病例總數為4067例中的238例（5.9%）。最常見的抗體是GAD65（3.7%），高滴度GAD65 的數量較少（2.2%），其他出現頻率較高的抗體包括甘氨酸受體（1.6%）、NMDAR（1.8%）等（表2）。可以看到，研究中個體神經自身抗體檢出率有顯著差異。
圖2 不同神經自身抗體的檢出率
2. 不同亞型癲癇中神經自身抗體的陽性率
明確僅包括慢性癲癇患者的研究報告中，神經自身抗體的陽性率均很低。不明原因局灶性癲癇是神經自身抗體陽性率最高的癲癇類別，抗體陽性率為3.4%~16.7%。在一項評估新發局灶性癲癇患者的研究中，抗體陽性率超過10%，作者明確將其中癲癇與自身免疫性腦炎區分後，發現仍有1/3具有輕度自身免疫性腦炎的臨床特徵，作者提議對於沒有自身免疫性腦炎的核心臨床綜合徵特徵但是抗體陽性的患者，應當診斷為自身免疫性腦炎。
自身免疫性癲癇研究的未來方向
目前的研究還沒有解決神經自身抗體在自身免疫性癲癇中陽性率多高的問題，還需要進一步的工作來闡明抗體檢測在該類癲癇患者中的臨床作用。作者建議，在未來的癲癇研究工作中，應當側重以下幾點：
- 透過對自身免疫性腦炎和特定腦炎綜合徵（如抗NMDAR腦炎）的標準化評估和評分系統，闡明患有腦炎的癲癇人群自身免疫性病因的機率。被確定為自身免疫性腦炎可能性高的患者應被排除在自身免疫性相關癲癇的臨床研究之外。
- 選擇合理的對照組，如疾病對照組可選擇患有神經退行性疾病的對照組或創傷性腦損傷患者。
- 選擇標準化的抗體檢測方法。
- 進行腦脊液中抗體的檢測。
- 測試潛在的新抗體。
- 進行詳細的臨床電生理表徵。
- 對抗體陽性病例進行長期隨訪。
- 擴充套件可用於診斷自身免疫性癲癇的生物標誌物。
結論
越來越多的研究支援某些神經自身抗體與癲癇的發生存在關聯，自身免疫性也是癲癇藥物難治性的一個重要因素。在急性症狀性癇性發作的患者中，神經自身抗體陽性率更高，但是對於許多不明原因癲癇患者，神經自身抗體的檢測往往會得到爭議性的診斷結果。這篇文章總結了自身免疫性癲癇人群中神經自身抗體陽性的文獻，發現由於先前的研究存在各種侷限性，抗體檢測的臨床意義仍不明確。作者基於此，對自身免疫性癲癇的未來研究提出了多項建議，期望彌補當前自身免疫性癲癇研究和診斷的不足。
本文來自BioArtMED微信公眾號，更多生物領域前沿資訊等你來發現！
轉載須知
【原創文章】BioArtMED原創文章，歡迎個人轉發分享，未經允許禁止轉載，所刊登的所有作品的著作權均為BioArtMED所擁有。BioArtMED保留所有法定權利，違者必究。
