肝細胞癌佔原發性肝癌的70%-90%，是惡性程度最高的癌種之一，為了提高肝癌治癒率，各國醫療機構一直在積極探索更有效肝癌治療方法。我國是肝癌大國，資料顯示，全球每年新發肝癌病例85.4萬例，中國46.6萬例，約佔全球的55%，因而研究與開發肝癌特異性靶點藥物在我國更加具有重要的意義。
目前，無論是手術、介入治療或是化療，對肝癌的治療效果都不顯著，其5年生存率仍偏低。
肝癌的靶向治療一直侷限在抗血管生成方面，主要包括：表皮生長因子受體(EGFR)抑制藥物、血管內皮生長因子受體(VEGFR)拮抗藥、多激酶抑制劑、PI3K/Akt/mTOR訊號通路、肝細胞生長因子受體(Met)抑制劑、TGFβ受體抑制劑等。下面將羅列出除了VEGF(R）這一類靶點外，還有哪些新的靶點可以為肝癌治療點來新的治療方案與希望：
1、TGF-B靶點
TGF -B通路在HCC中的作用在之前已被廣泛報道。重要的是，TGF -B通路具有雙重功能： 配體TFG-B1在腫瘤早期階段透過抑制細胞增殖而有益，而在晚期可促進細胞侵襲、 血管生成、上皮-間質轉化和耐藥性。此外,透過肝癌細胞系實驗表明TGE-B促進細胞增殖和入侵, 體外可透過細胞外訊號調節激酶(ERK)途徑誘導成纖維細胞生長因子受 體4 (FCFR4)表達，而在體內TGF -B與FGFR4協同促進HCC轉移擴散此外。最近的研究報告表明，TGF -B透過促進T細胞的排斥來減弱腫瘤對PD- L1抑制的反應。上述發現為抑制TGF -B途徑以規避HCC的侵襲性和治療耐藥提供了重要的理論基礎。從藥融雲資料庫中可以看到， Galuni sertib ( LY2157299 Monohydrate)是一種TFG-B受體1抑制劑，已被作為單一藥物或與索拉非尼聯合用於肝癌的廣泛I / II期研究。並且Galuni sertib目前正在與索拉非尼聯合進行進一步的研究。
2、MET抑制劑
c -MET (MET)是一種已知的單一配體，即肝細胞生長因子(HGF )的酪氨酸激酶受體。MET/HGF通路透過促進細胞增殖、生存和侵襲，參與HCC進展。MET/HGF軸也與酪氨酸激酶抑制劑耐藥相關，在關鍵的III期SHARP試驗中，與安慰劑相比，血漿HGF濃度高於3279.1 pg/ml的患者從索拉非尼中沒有明顯獲益。目前已有兩款選擇性MET抑制劑Tivantinib和Tepotinib已經在HCC中進行了研究。其中Tivantinib是一種試驗性口服MET受體酪氨酸激酶抑制劑，在該臨床試驗中，被驗證作為原發性肝細胞癌的二線治療方案是否具有安全性和有效性。
在一項Tepotinib對比索拉非尼一線治療亞洲晚期肝癌患者的II期臨床研究中，相比 索拉非尼，Tepotinib顯著延長了主要終點T TP和患者的無進展生存。可以看出，在 MET+的亞洲晚期肝癌患者中，tepot inib對比索拉非尼可延長TTP及PFS，並且安全性可以接受。 在之前的一項Ⅱ期試驗中，對於晚期HCC和Chi ld-Pugh A級肝硬化患者，接受 ti vantinib二線治療（360 mg每天兩次，然後240mg每天兩次）與安慰劑相比，MET高表達（MET-高）亞組患者的中位數進展時間得到延長（2.7個月 v s . 1.4個 月; p = 0.03）。基於這項研究結果，開展了III期臨床研究，但遺憾的是，研究取得 了陰性結果，與安慰劑相比，Tivant inib並沒有改善總生存期[8.4個月v s 9.1個 月，HR=0.97;P = 0.81)。
3、FGFR靶點
FGFR即成纖維細胞生長因子，在許多生理過程中發揮重要作用，如胚胎形成、血管生成、損傷修復等。在肝細胞癌中，FGF19-FGFR4訊號通路異常是引發癌症的一個重要因素。FGF19透過與受體FGFR4結合，能夠調節膽酸合成和肝細胞增殖。在小鼠模型上的實驗結果表明，FGF19過表達會導致肝癌的產生。因此，FGF19-FGFR4訊號通路被認為是一個治療肝細胞癌的潛在靶點。值得一提的是，臨床上約有15%~30%的肝細胞癌患者表現為FGF19表達量增加。
雖然FGFR4在HCC和周圍肝實質之間表達沒有顯著差異，但FGF19在HCC標本中顯著過表達，是總生存和無病生存的獨立預後因素。此外，在一組接受肝切除術的 HCC患者中，FGF19的表達與早期復發和較短的疾病特異性復發相關。FGF19在索拉非尼耐藥中的作用也值得考慮。 繼首個FGFR4抑制劑BLU9931之後，其他藥物也在HCC中進行了研究。BLU-554 是這些化合物中最先進的，此前完成了一項I期劑量增加/劑量擴大研究，該研究同時使用免疫組化評估了FGF19的表達。
因為中國是肝癌大國，但肝癌預後差、缺少有效藥物，而且發現肝癌時往往又已經到了晚期，這些因素導致了我國肝癌病人的生存期極短。雖然眾多因素導致攻克肝癌這條路千難萬險，但是相信隨著一個個靶點的突破，一個個療法的最佳化，並且中國藥企逐漸開始在更多靶點上開展的創新研發，在不遠的將來，這些必將會為肝癌研究行業帶來福音，也為廣大肝癌患者帶來希望。
