配體控制的羧酸脫氫反應：把常見、廉價化學品轉化為複雜、高值化學品
脂肪酸類化合物是一類簡單、廉價的有機化合物，從洗滌劑到植物油，應用非常廣泛。如何將脂肪酸從廉價的肥皂水轉化為高附加值化學物成為目前研究中的挑戰。
烷烴鏈脫氫化反應在合成一些工業化學品及原材料時是一個非常有用的反應。目前人們開發了很多型別的反應來實現烷烴的脫氫化製備烯烴。例如，硒氧化物和亞碸中間體的同步消除反應、高價碘試劑、電化學反應等等。目前被廣泛研究的一種脫氫催化途徑是從酮形成 Pd(II) 烯醇化物，隨後消除 β-氫得到烯酮產物。但是這種方法中使用的原料，支化羧酸的製備有時非常困難。因此，需要透過亞甲基 C-H 活化開發一種互補的脫氫方法，可以繞過烯醇化學的限制。然而，在不引入外源導向基團的情況下，透過 C-H 活化開發合成有用的脫氫反應面臨兩個挑戰：1）啟用亞甲基C-H鍵的難度以及2）烯烴的產物抑制或過度反應。
為此，在前人研究工作的基礎上，美國斯克裡普斯研究所的餘金權教授團隊報道了兩類吡啶-吡啶酮配體，它們能夠透過鈀催化的 β-亞甲基 C-H 活化羧酸來進行不同的脫氫反應，從而直接合成 α, β-不飽和羧酸或 γ-亞烷基丁烯內酯。該工作以題為“Ligand-controlled divergent dehydrogenative reactions of carboxylic acids via C–H activation”發表在《Science》上。第一作者為博士生Wang Zhen（南京大學校友）,博士後Hu Liang（湖南大學校友）。
餘金權教授在接受採訪時表示：“這些反應將成為製造複雜分子的通用工具，而且由於它們使用簡單的氧分子來驅動催化迴圈，因此它們有可能應用於大規模製造，有可能使化學產品更便宜、更容易開發。特別是製藥行業，目前已經開始使用新反應來發現新藥。”
圖1. 工作示意圖
【配體結構及反應條件摸索】
透過對多種吡啶酮配體的篩選，作者發現在使用醋酸鈀作為金屬中心時，萘啶-2-吡啶酮配體L8用於催化烷基脫氫的產率可以達到71%。透過氘交換實驗，作者證明了在使用L8作為配體時，可以抑制金屬中心繼續活化生成的烯烴C(sp2)-H鍵。因此有效防止了烯烴的過度反應，在克服上面提到的第一個挑戰的情況下也克服了第二個挑戰。透過DFT計算，作者發現配體L8能夠與金屬形成五元環的配合物，相對於六元環的配合物，前者的咬合角更小，為78.7°，六元環的咬合角為88.2°。更小的咬合角可以抑制金屬對sp2C-H鍵的活化。同時作者發現，使用叔戊醇作為共溶劑，可以使Pd的負載從10%降低到4%，並且對於己酸脫氫製備2-己烯酸，產率可以達到81%。
圖2. 飽和脂肪酸脫氫條件及底物篩選
【底物擴充套件】
除了簡單的丙酸，作者繼續嘗試了大量具有不同結構但都具有β-亞甲基C-H鍵的羧酸底物。實驗結果表明，對於簡單的線性脂肪羧酸，例如丁酸、4-甲基辛酸等可以以大於75%的收率得到α，β-不飽和酸，得到的產物絕大部分都是E-構型的異構體。具有環烷基取代基的羧酸例如2g和2k也可以以最高87%的收率得到不飽和產物。含有NBoc或者NTs的產物也可以以較好的收率得到烯烴，例如2l和2m。表明這一反應具有較好的官能團相容性。對於帶有滷代芳基的產物例如2r和2s，帶有硫醚的底物例如2t，也能以60%以上的收率得到烯烴。此外，該反應還能容忍例如吡啶等官能團。對於在羧基α位帶有一個取代基的支化羧酸例如2z，也能以較高收率得到相應的烯烴。值得一提的是，對於同時帶有酮羰基以及羧酸的底物，該反應顯示了較好的選擇性，只能脫掉羧酸α和β位的氫。對於氧化劑，除了可以使用碳酸銀，還可以使用價格更為便宜的叔丁基過氧化氫或者高壓氧氣。
【丁烯酸內酯的形成】
儘管研究人員已經使用五元環鰲合的配體實現了烷基脫氫。但是作者想知道是否可以使用六元環的配合物實現對生成的烯烴的進一步衍生化。這樣就可以實現在一鍋反應中對脫氫產生的不飽和羧酸進行後修飾的級聯反應。作者發現，如果使用溴代炔作為偶聯夥伴來形成複雜的 γ-亞烷基丁烯內酯，則可能發生級聯反應。由於天然產物和生物活性分子中丁烯內酯的普遍存在，用於構建這種骨架的合成方法的開發已經持續了幾十年。但是，目前現有的方法基本都是基於傳統的逆合成方法的多個合成步驟。使用該工作中的方法則可以實現基於脂肪族羧酸的非常規 C-H 脫氫炔化-環化級聯反應實現對於複雜的 γ-亞烷基丁烯內酯骨架的簡便構建。
作者透過篩選，選擇了兩種可以與金屬鰲合成六元環的雙齒配體L33和L39。這兩種配體可以實現以68%和57%的收率得到γ-亞烷基丁烯內酯5a。透過大量底物型別的嘗試，作者進一步擴充套件了該方法的底物適用性。實驗結果發現對於不同取代位置例如羧基的α位取代或者β位取代，不同的取代基型別例如環狀取代基，飽和取代基或者不飽和取代基等等，均可以取得較好的收率。此外，這種方法對於很多複雜結構例如藥物舍曲司特骨架的合成都可以很好的適配。
圖3. 級聯反應合成γ-亞烷基丁烯內酯
總結，該工作首先篩選了一種五元鰲合的雙齒吡啶-吡啶酮配體，克服了羧酸α位與β位脫氫過程中C-H活化難題以及產生不飽和羧酸後烯烴sp2C-H的過度反應問題。隨後，基於烯烴過度反應的思路，作者使用六元環雙齒配體以及溴代炔作為偶聯夥伴，實現了在飽和羧酸脫氫後繼續級聯合成更加複雜的γ-亞烷基丁烯內酯骨架。為未來藥物設計等領域提供了新的可能性。
