談宇龍，王安，陸週一，許東，王軒，郝振華，施夢，黃達宇，張慧君，王邵華，馬勤運，陳曉峰
復旦大學附屬華山醫院胸心外科（上海 200041）
通訊作者：陳曉峰
關鍵詞：胸腺瘤；WHO病理分型；Masaoka分期；重症肌無力；預後
引用本文：談宇龍，王安，陸週一，許東，王軒，郝振華，施夢，黃達宇，張慧君，王邵華，馬勤運，陳曉峰. 468例胸腺瘤患者的臨床病理特徵及預後的回顧性佇列研究.中國胸心血管外科臨床雜誌, 2021, 28(12). doi: 10.7507/1007-4848.202008061
摘要
目的 評估胸腺瘤 WHO分型、Masaoka分期與其預後的相關性。
方法 納入 2009～2019年在復旦大學附屬華山醫院接受手術治療的胸腺瘤患者 468例，其中男 234例、女 234例，年齡 21～83（49.6±18.7）歲。行胸腔鏡手術 132例，胸骨正中切口手術 336例，平均隨訪時間（5.7±2.8）年。分析患者的臨床資料。
結果 胸骨正中切口組術中出血量（178.3±133.5） mL，胸腔鏡手術組術中出血量（164.8±184.1）mL，差異無統計學意義（P=0.537）。胸骨正中切口組手術時間（3.3±0.7）h，胸腔鏡組手術時間（3.4±1.2）h，差異無統計學意義（P=0.376）。術後活動性出血、膈神經損傷、乳糜胸併發症在胸腔鏡組分別為 8例、9例、1例，在胸骨正中切口組分別為 37例、31例、7例，差異均無統計學意義（P=0.102，0.402，0.320）。WHO病理分型 A型、AB型、B1型、B2型、B3型和 C型胸腺瘤患者 5年累計無進展生存率分別為 100.0%、100.0%、95.7%、81.4%、67.5%和 50.0%（P）。MasaokaⅠ～Ⅳ期胸腺瘤患者 5年累計無進展生存率分別為 96.1%、89.2%、68.6%和 19.3%（P）。伴重症肌無力患者 5年累計無進展生存率為 87.3%，無重症肌無力患者為 78.2%（P）。胸腔鏡與胸骨正中切口患者 5年累計無進展生存率分別為 82.4%和 83.8%（P=0.904）。
結論 WHO病理分型與 Masaoka分期對臨床預後有提示意義。伴重症肌無力胸腺瘤患者預後較好，提示早診斷和早治療對胸腺瘤具有重要意義。
正文
胸腺瘤是前縱隔最常見的腫瘤之一，來源於一組不同的胸腺上皮細胞，具有獨特的臨床病理特徵，並伴有多種副腫瘤症狀。傳統分類以佔 80%以上的細胞成分命名，分為上皮細胞型、淋巴細胞型和上皮淋巴細胞混合型。另一種胸腺瘤分類為皮質型、髓質型和混合型。目前臨床病理學大多采用 WHO 2015年版胸腺瘤組織學分類法，將其分為A型、AB型、B1型、B2型、B3型、微結節性胸腺瘤伴淋巴樣間質、化生性胸腺瘤、其它罕見胸腺瘤，C型曾被劃入胸腺癌[1-3]。雖然該分類在國際上是眾所周知的，但其在評估預後方面的價值仍存在爭議。臨床上，更多的醫生使用 Masaoka分期來評估預後[4-6]。在我們的研究中，我們調查了來自復旦大學附屬華山醫院 468例平均隨訪 5.7年的胸腺瘤患者，並比較了佇列中的臨床病理特徵和預後。
1 資料與方法
1.1臨床資料和分組
回顧性分析復旦大學附屬華山醫院 2009～2019年收治的 587例胸腺瘤手術切除患者的臨床資料。疾病診斷透過手術切除組織病理確診。納入標準：術前胸部增強 CT明確前縱隔佔位並且存在手術指徵，無手術禁忌，術後病理明確為胸腺瘤/癌，並且自願且能夠積極電話或門診隨訪的患者。排除標準：資料不全、伴其它慢性疾病、患其它腫瘤、失訪患者。最終納入 468例患者。根據手術方式不同，將患者分為兩組，其中胸骨正中切口組 336例（72%）、胸腔鏡組 132例（28%）。對患者的一般情況、手術方法、重症肌無力（myasthenia gravis，MG）情況、WHO病理分型、Masaoka分期、術中出血量等資料進行整理。其中 WHO病理分型採用 2015年版 WHO病理分型，並納入常見型別 A型、AB型、B1型、B2型、B3型和 C型胸腺瘤。
1.2手術方法
本研究中，患者行胸骨正中切口或胸腔鏡劍突下胸腺切除術。正中開胸切口透過胸骨鋸於劍突下沿著胸骨正中劈開至頸下胸骨柄處；胸腔鏡手術為劍突下入路，主操作孔在劍突下，分別沿著主操作孔兩側肋弓旁開8～10 cm作孔，作為輔助操作孔，主操作孔內泵入二氧化碳以維持一定的操作和觀測空間。除手術切口不同外，手術操作均分離胸腺包膜和胸膜的邊界，釋放胸腺，分開到無名靜脈的頂部。暴露胸腺雙頂極後，完全剝離。結紮胸腺至無名靜脈的分支靜脈，切斷。分離胸腺雙底極後，切除雙側膈神經內側、心包前的胸腺、腫瘤及周圍脂肪組織。胸腔鏡手術具有創傷小的優勢，但操作難度偏大，並且清理侵犯心包或血管的胸腺瘤的能力有限。故胸腔鏡手術選擇術前評估 Masaoka Ⅰ～Ⅱ期患者為主。
1.3隨訪
所有患者均由我科團隊跟蹤隨訪。隨訪於 2020年 5月 15日結束，隨訪時間（5.7±2.8）年。隨訪方式包括電話隨訪和門診隨訪。隨訪終點為胸腺瘤復發、轉移或者死亡。
1.4統計學分析
採用 SPSS 20.0統計軟體進行統計學分析。服從正態分佈的計量資料以均數±標準差（）描述，組間比較採用 t檢驗；計數資料以頻數描述，組間比較採用卡方檢驗或 Fisher確切機率法。透過 Kaplan-Meier方法和 log-rank檢驗來評估累計無進展生存率（PFS）。採用多因素 Cox迴歸模型分析評價性別、年齡、WHO病理分型、Masaoka分期、MG狀態、術中出血量、手術時間、手術方法等因素對 PFS的影響。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.5倫理審查
該研究已透過復旦大學附屬華山醫院倫理委員會審批，批准號：KY2016-231。
2 結果
2.1手術結果
本研究共納入患者 468例，其中男 234例（50.0%）、女 234例（50.0%），年齡 21～83（49.6±18.7）歲。按 WHO病理分型劃分：A型 38例、AB型 44例、B1型 44例、B2型 222例、B3型 108例、C型 12例。按 Masaoka分期劃分：Ⅰ期 186例、Ⅱ期 120例、Ⅲ期 140例、Ⅳ期 22例。334例患者有 MG症狀；見表 1。胸骨正中切口與胸腔鏡手術時間（P=0.376）、術中出血量（P=0.537）差異均無統計學意義。術後活動性出血，胸腔鏡手術 8例、胸骨正中切口手術 37例；術後複查胸部 X線片或胸部 CT考慮膈肌上抬臨床判斷為膈神經損傷，其中胸腔鏡手術 9例、胸骨正中切口手術 31例；術後胸腔積液增加且乳糜試驗陽性考慮為乳糜胸，其中胸腔鏡手術 1例、胸骨正中切口手術 7例；見表 2。
表1 468例患者臨床資料（例/x±s）
表2 胸骨正中切口與胸腔鏡手術結果比較（例/x±s)
2.2隨訪結果
術後隨訪時間（5.7±2.8）年，隨訪期內死亡 38例，復發轉移 40例。死亡原因均為腫瘤進展轉移導致的器官功能衰竭。復發轉移病例主要來自 B2型、B3型和 C型胸腺瘤；見表 1。設定進展、復發和死亡為陽性事件，多因素 Cox迴歸分析顯示，WHO病理分型（HR=2.93，P=0.014）和 Masaoka分期（HR=3.31，P）可評估患者預後；見表 3。
表３ 胸腺瘤患者無進展生存率的多因素 Cox迴歸分析
基於 WHO病理分型，A型和 AB型患者無死亡、復發和轉移，B1型、B2型、B3型和 C型患者 5年累計無進展生存率分別為 95.7%、81.4%、67.5%和 50.0%，死亡、復發和轉移患者分別為 2例、40例、28例、8例，差異有統計學意義（P）；見圖 1。
圖1 不同 WHO分型患者累計無進展生存率
基於 Masaoka分期，Ⅰ～Ⅳ期患者 5年累計無進展生存率分別為 96.1%、89.2%、68.6%和 19.3%，死亡、復發和轉移患者分別為 4例、16例、42例、16例，差異有統計學意義（P）；見圖 2。
圖2 不同 Masaoka分期患者累計無進展生存率
基於 MG狀態，我們發現 MG患者可能會有更好的預後。5年累計無進展生存率：MG組為 87.3%，非 MG組為 78.2%，死亡、復發和轉移 MG組為 38例，非 MG組為 40例（P）；見圖 3。
圖3 不同重症肌無力狀態患者累計無進展生存率
基於手術方法，胸腔鏡組與胸骨正中切口組患者 5年累計無進展生存率分別為 82.4%和 83.8%，死亡、復發和轉移在胸腔鏡組為 16例，在胸骨正中切口組為 62例，差異無統計學意義（P=0.904）；見圖 4。
圖4 不同手術方式患者累計無進展生存率
3討論
A型、AB型胸腺瘤以 MasaokaⅠ、Ⅱ期居多，而 MasaokaⅢ、Ⅳ期多見於 B2型、B3型和 C型胸腺瘤。大多數研究者發現，B2型和 B3型胸腺瘤是研究的主要組織學型別，佔總數的 70.5%[2]。本研究中，MasaokaⅠ期患者數量最多（39.7%）；在預後方面，B2型、B3型和 C型胸腺瘤預後差於 A型、AB型和 B1型胸腺瘤。WHO病理分型和 Masaoka分期引數可評估患者預後，HR值分別為 2.93和 3.31。
從 A型或 B1型到 C型，PFS逐漸降低，並且從 MasaokaⅠ到Ⅳ期，PFS也逐漸降低。有文獻[7-9]報道，Masaoka分期和 WHO病理分型與 PFS無顯著相關性，但它們之間並不平行。根據 Masaoka分期的 Meta分析研究[6]，Ⅰ期胸腺瘤 5年、10年和 20年生存率分別為 92%、89%和 79%，Ⅱ期分別為 94%、88%和76%，Ⅲ期分別為 83%、75%和 64%，Ⅳ期分別為 76%、52%和 39%。Tseng等[7]的研究結果與此相似：Ⅰ期 5年和 10年生存率分別為 100%和 95%，Ⅱ期分別為 91.4%和 81.3%，Ⅲ期分別為 73.9%和 46.2%。研究還發現，Ⅲ期和Ⅳ期的生存率差異有統計學意義（P=0.008），但 5年和 10年生存率相比差異無統計學意義（P=0.12）。
在本研究中，大部分的患者都有MG（71.4%），這一結果可能有入院偏差，因為我院神經內科 MG患者收治較多，體檢發現胸腺瘤從而收治入我科。本研究發現 MG胸腺瘤患者有更好的預後。結合 Cox迴歸分析，我們認為 MG症狀可使患者更早接受治療（更容易接受胸部 CT），沒有 MG症狀的患者可能更容易耽誤體檢時機。當然，這需要更多的隨機對照研究來證明。其他研究者發現與 A型和 AB型胸腺瘤相比，B1～C型胸腺瘤臨床晚期發生率較高（37/63 vs. 9/43，P），從 A到 C型胸腺瘤 Masaoka分期有增加的趨勢（P）。AB型、B1型和 B2型胸腺瘤 MG的發生率明顯高於其它型別胸腺瘤（23/63 vs. 6/44，P=0.009）；Masaoka臨床早期的 MG發生率明顯高於 Masaoka臨床晚期（29/80 vs. 12/59，P=0.042）[10]。一些研究表明，胸腺瘤患者合併 MG與預後良好有關。有研究[11]證明，胸腺瘤 MG患者的 5年和 10年生存率分別為 90%和 86%，而非 MG患者的 5年和 10年生存率分別為 85%和 75%（P=0.046）。另一項研究[12]還表明，有和無 MG胸腺瘤患者的 10年生存率分別為 82%和 62%（P=0.001）。
胸腔鏡手術是一個相對較新的微創手術技術，由於手術裝置購入數量限制，在隨訪中我們發現胸腔鏡手術比傳統開胸手術要少，並且胸腔鏡更多運用於 Masaoka分期Ⅰ～Ⅱ期。兩種術式術中出血量及手術時間差異無統計學意義，術後併發症包括活動性出血、膈神經損傷、乳糜胸，差異也無統計學意義。但胸腔鏡手術創口較胸骨正中切口更加美觀，更容易被患者接受。在其它相關研究[13]中，胸腔鏡手術創傷小、出血量少，可能是未來早期胸腺瘤切除的首選方法。對 B2型、B3型和 C型胸腺瘤及 Masaoka Ⅲ～Ⅳ期患者應慎重決定手術方案選擇，本研究胸腔鏡納入 Masaoka Ⅲ～Ⅳ期病例數較少（n=30），且與胸骨正中切口納入 Masaoka Ⅲ～Ⅳ期病例數（n=132）存在差異（P），故無法評估胸腔鏡手術患者的遠期臨床預後，需要未來更多的資料進行探討。
綜上所述，我們透過回顧性分析研究發現，WHO病理分型和 Masaoka分期對臨床預後的提示作用是顯著的。合併 MG胸腺瘤患者預後良好，提示早期診斷和治療胸腺瘤具有重要意義（合併 MG症狀的患者更容易選擇就醫檢查，從而發現胸腺腫瘤並採取治療措施）。對早期（MasaokaⅠ～Ⅱ期）患者，胸腔鏡手術比開胸術創口更美觀、更容易被患者接受。
利益衝突：無。
作者貢獻：陳曉峰負責論文設計；談宇龍、王安、陸週一、許東、王軒、郝振華、施夢、黃達宇、張慧君負責資料整理與分析；談宇龍負責論文初稿撰寫；陳曉峰、王邵華、馬勤運負責論文審閱與修改。
參考文獻略。
作者簡介
通訊作者：陳曉峰
陳曉峰，復旦大學附屬華山醫院胸心外科行政主任，教授，主任醫師，博士研究生導師。《中國肺癌雜誌》、《中華結核與呼吸雜誌》、《中華實驗外科雜誌》、《中華醫學雜誌》英文版、《外科研究與新技術》及《國際外科學雜誌》編委及特邀審稿專家。中國肺康復委員會國家副主任委員，國家教育部學位與研究生教育特聘專家，國家自然科學基金同行評議專家。中國醫師協會胸外科醫師分會委員，中華醫學會胸心血管外科青年委員，上海市醫學會胸外科學分會委員，上海市醫學會腫瘤靶分子專委，上海市腫瘤綜合治療專家委員會委員。復旦大學醫學院胸外科研究所副所長。國內最早開展純胸腔鏡肺癌根治術人之一，胸腔鏡單操作孔肺段切除/肺葉切除國內領先，並舉辦多屆全國學習班（為國家繼續教育專案）。
第一作者：談宇龍
談宇龍，復旦大學臨床醫學博士，復旦大學附屬華山醫院胸心外科醫師。熟練掌握肺癌、胸腺瘤、食管癌、胸部外傷等胸外科疾病的診治。主要研究領域為肺癌、胸腺瘤。
來源：中國胸心血管外科臨床雜誌官微
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