明王朝自收復了遼東之後，並在這塊地方設立了遼東都指揮使司，下轄二十五個衛所。遼東一直是明朝局勢最為緊張的時期，西邊經常同蒙古發生摩擦，東邊又需要同女真各部討好關係，南邊又是京師重地所在，戰略地位十分重要。
也正因為如此，自明朝開國初年，朝廷就極其重視遼東邊外地區的經營。永樂皇帝時期，在黑龍江、烏蘇里江流域等地區設立了軍政合一的奴兒干都司，負責管轄廣大的邊外地區。對當地的女真部落實施了“使仍舊俗，各統其屬”的管理。
這樣的管理使得女真各部能夠保持舊有的習俗，並各自為政，互不干擾，維護了大明邊疆的安全。
到了嘉靖朝以後，明王朝由於面臨著蒙古巨大的軍事壓力，對於遼東及其邊外地區，便疏忽管理，進而導致女真等部落不斷增強，並間歇性騷擾。
建州頭目王杲，也即努爾哈赤的外祖父於嘉靖四十一年聯合土蠻，分兩路進攻遼東，但被遼東副總兵黑春擊敗。但王杲並沒有就此停手，一有機會他照常還會寇邊的，並且往往還出言不遜，完全不把明朝的邊吏放在眼裡。
好在此時明朝的軍事力量還算強大，還能夠基本穩住在遼東的統治。
而與此同時，自嘉靖中葉以來，蒙古在俺答的帶領下屢屢寇掠遼東，遼東軍隊連連戰敗，士氣低落。由於蒙古的屢屢侵犯，再加上天災的肆虐，許多遼東軍民都紛紛外逃，並且一去不返，使得遼東殘破之狀維持了足足有數十年之久。
俺答是蒙古西部的首領，成吉思汗黃金家族的後裔，他之所以要同攻打遼東，是因為明朝出於停止貿易逆差的緣故，單方面關閉了貿易透過。
俺答為了讓蒙古人獲得更多的中原物資，提高生活水平，只能硬搶了。
為了抵禦俺答的劫掠，明王朝支出了幾百萬的軍費，卻依舊無法阻止得了他們，甚至一度被他們率兵直抵北京城，騷擾了數天之久，史稱庚戍之變。
直到嘉靖皇帝去世，隆慶皇帝登基不久後，在張居正等人的籌劃下，明王朝才和俺答之間促成和解，將其冊封為順義王，並開放了十一處貿易通關口岸，從此結束了與蒙古之間長達近兩百年的敵對狀態，直到明朝滅亡後，都很少爆發戰爭。
