膀胱癌即使在早期階段也很難治療
當細胞中的DNA受損且無法正常修復時,通常會透過細胞凋亡(自殺)將其清除,而細胞作為一個個體仍然保持完整。 然而,由於某些原因,這種機制不能正常工作,細胞以不正常的狀態生長,這被稱為癌症。
與鯨魚和大象相比,人類沒有那麼強的DNA修復機制,更容易患癌症。 隨著我們壽命的增加,由於各種因素,DNA損壞的機率也在增加,現在估計每兩個日本人中就有一個會患癌症。
當然,研究人員和工程師不能只是坐視不管。 在世界各地,研究結果正在公佈,新的治療方法和藥物正在開發。 即使我們只看日本的大學和研究機構,每天都有一些癌症研究的成果被宣佈。 可以說,人類正在慢慢了解癌症並戰勝它,儘管這可能是一個緩慢的過程。
然而,不幸的是,我們離完全理解和征服癌症仍有很長的路要走。 癌症的特點因癌症的部位而異,仍有一些癌症的唯一有效治療是手術。 這些難纏的癌症之一是膀胱癌,它是膀胱中的惡性腫瘤。 它最常見於60多歲的人,在過去30年裡,日本的病人數量增加了四倍。
膀胱從內到外有四層結構:粘膜上皮、粘膜下層、肌肉層和脂肪組織。 粘膜上皮表面的惡性腫瘤或侵入到粘膜下層的惡性腫瘤是早期癌症,大約75%的膀胱癌患者在這個階段被發現。
然而,早期發現並不意味著人們應該自滿。 不幸的是,在大約60%的病例中,癌症復發,不得不完全切除膀胱,這被稱為 "晚期癌症"。
晚期癌症是指癌症已經從內部到達第三肌肉層或最外層的脂肪組織。 一旦癌症進入晚期,減少它擴散到身體其他部位的機會的唯一方法是進行全切除。 全結腸切除術不僅包括切除膀胱,還包括鄰近器官,如男性的前列腺、精囊和淋巴結(必要時包括尿道),以及女性的子宮、尿道和陰道前壁(必要時包括卵巢)。
在切除後,可能需要植入人工器官(造口)或替代膀胱以進行尿液引流。 造口需要連線袋子並定期更換,替代膀胱需要每隔幾天清洗一次,這大大降低了病人的生活質量。
“核酸藥物” 有望成為一種新的癌症治療方法
核酸藥物有望成為一種可能能夠在早期階段治療膀胱癌的療法。 核酸醫學是將核酸如DNA和RNA作為藥物使用。 核酸藥物被歸類為 "分子靶向藥物",它區分癌細胞和正常細胞,只對癌細胞有效(抑制其生長)。 分子靶向藥物的研究和開發已經由小分子藥物和高分子藥物(抗體藥物)進行,核酸藥物(中分子藥物)是最新的。
小分子藥物很容易合成,但由於它們可能影響正常細胞,因此已知有許多副作用。 另一方面,高分子量藥物使用高分子量的分子,如人體內產生的蛋白質,但由於分子數量大,難以製造,而且價格昂貴。
核酸藥物的優點是隻作用於其目標,因此副作用較少,而且可以透過化學合成來生產,因此比較便宜。
微核糖核酸藥物利用了微核糖核酸,它是字面上的小RNA,在中央中起作用,是生物活動的基礎。 中心教條是細胞內生物活動的流程,其中只有必要的資訊從龐大的DNA長度轉錄成信使RNA(mRNA),然後生產各種蛋白質(它不是直接從DNA生產蛋白質的機制)。 微核糖核酸對從mRNA產生的蛋白質很重要。
微RNA如何抑制癌症
Kitade從事microRNA的研究已有20年(包括microRNA在內的核酸醫學發展超過35年),發表了200多篇論文。 這一知識正被用於開發微RNA藥物。
微核糖核酸已經在無數的生物體中被發現,僅人類的微核糖核酸就有3000多種。 其中,約10%,即約300個,與癌症和其他疾病有關,Kitade專注於miR-143。
當癌症形成時,一些microRNAs被上調,而另一些則被下調。 除了膀胱癌,miR-143在肺、胃、結腸直腸、前列腺、宮頸和B細胞淋巴細胞白血病中也普遍下調(miR-145也被發現下調了)。 有幾種型別的RASs,HRASs已被牽涉到膀胱癌中。
在膀胱癌中,HRAS與幾種型別的RAS有關,增加miR-143可以減少促癌蛋白的數量,如RAS和突變的RAS,這表明miR-143是一種抑癌的微RNA。 由於miR-143被認為能與mRNA結合,透過mRNA阻斷RAS基因中RAS蛋白的翻譯(一種被稱為 "RNA干擾 "的現象),Kitade假設,外部補充miR-143可以透過增加與mRNA結合的數量來抑制癌症。
到目前為止,分子靶向藥物都是針對RAS和突變RAS本身產生的促癌蛋白。 然而,這種蛋白質在結構上很難結合(沒有抑制物的口袋),而且有多種突變的RAS。 此外,即使只有RASs被抑制,RASs周圍還有一個網路也必須被抑制才能產生效果,這是最大的問題。
儘管基於miR-143的microRNA藥物被歸類為核酸藥物,但它們代表了治療癌症的一個突破。
人類應用的方法
然而,由於體內的穩定性問題,在實際應用方面,補充miR-143並不像它聽起來那麼容易。 為了提高miR-143的穩定性,它被化學修飾並封裝在奈米膠囊中(化學修飾的miR-143),可以被運送到癌症病灶。 然後,化學修飾的miR-143被封裝在奈米膠囊中,可以被輸送到癌症病灶。
Kitade與岐阜大學藥物發現和醫學資訊學聯合研究生院的特聘教授Yukihiro Akao合作,開發了RasMiya 143。 它已經在日本和美國獲得了專利,在中國和歐盟也正在申請專利。 將進行臨床試驗,以使該藥物上市。 這一過程的第一步將是在幾年內進行非臨床試驗,以確定新物質的功效和安全性,並按照受控標準進行配製。
如果發現該物質對人類使用是安全的,那麼它將在大阪醫科大學泌尿科的東春人教授的監督下,在少數病人身上進行測試(初步臨床試驗),東春人是RasMiya 143開發的合作者。
一旦該藥物的安全性和有效性得到確認,將在臨床試驗中對更多的病人進行測試。 如果沒有問題,將提交審批申請,一旦獲得批准,產品就會上市。 計劃是在2028-2029年提供這種藥物,儘管這仍然有一些距離。
目前,該藥物正在小鼠身上進行測試以確認其療效。 在非肌肉浸潤性膀胱癌的小鼠模型中,RasMiya 143被全身或靜脈注射到膀胱腔內,與沒有接受該藥物的對照組相比,腫瘤顯著減少。
但當然,它在小鼠身上起作用並不意味著它可以立即用於人類。 小鼠和人類之間有許多差異,需要在療效和安全問題上進行調查。 這意味著僅僅進入初步臨床試驗階段還需要幾年時間。
在膀胱癌以外的癌症治療中的潛在應用
如上所述,miR-143也被發現在膀胱癌以外的其他癌症中被下調。 因此,Kitade和他的同事認為,透過補充miR-143可能能夠抑制這些癌症,並且已經開始對難治性大腸癌進行基礎研究。 這些癌症正在研究用於系統性給藥,而不是像膀胱癌那樣的區域性給藥,目的是從2030年代中期開始實現。
據估計,Lasmya 143將針對全球約14萬名早期膀胱癌患者(這個數字在未來可能會增加)。 該公司估計,如果擴大適用的癌症型別和方法的數量,年平均銷售額可以達到1000億日元。 這一輪最新的資金是使這種新療法成為人類現實的第一步。
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