一年一度的美國血液學會（ASH）年會是全球血液學領域規模最大、涵蓋最全面的國際學術盛會之一。今年，第63屆ASH年會將於12月11日~14日線上下及線上召開。美國的Uma Borate教授團隊進行了一項FLT3突變型急性髓系白血病（AML）新型治療方案的研究，併入選今年ASH年會的Poster部分，醫脈通特別邀請中山大學附屬第三醫院血液科劉加軍教授對此進行點評。
研究背景
大約25%-30%的成人AML伴有FLT3突變。在內部串聯重複（ITD）突變和酪氨酸激酶結構域（TKD）點突變這兩個主要型別中，FLT3-ITD與較差的臨床結局有關。有研究發現米哚妥林（midostaurin）聯合7+3誘導方案治療FLT3-ITD或FLT3-TKD AML時，可以改善生存。此外，AML患者樣本中CD33的表達增加也與FLT3-ITD+原始細胞有關。這表明在AML患者中聯合靶向CD33和FLT3是一種新的治療方法。因此，研究者進行了Gemtuzumab ozogamicin（GO；一種與卡奇黴素[Calicheamicin]耦聯的人源化抗CD33單克隆抗體藥物偶聯物[ADC]）、米哚妥林和7+3方案（阿糖胞苷+柔紅黴素）的聯合療法，用於治療新診斷的FLT3突變型AML患者。
研究方法
這項I期、開放標籤、劑量探索的研究旨在確定GO、米哚妥林和7+3誘導方案聯合治療的最大耐受劑量，並評估這種聯合方案的安全性和初步療效。年齡>18歲、新診斷AML、適合7+3誘導治療，並且透過二代測序（NGS）或PCR檢測發現存在FLT3-ITD或FLT3-TKD突變的患者符合入組條件。
根據"keyboard"貝葉斯毒性機率區間設計，患者被分配到4個劑量水平，目標劑量限制性毒性（DLT）率為20%。非血液學DLT被定義為研究藥物相關的≥3級毒性，但感染、肝酶升高（≤5天內消退）、消化道症狀（≤3天）和電解質異常（≤1天）除外。血液學DLT為誘導週期開始後6周內的4級中性粒細胞減少或≥3級血小板減少，且沒有AML。DLT評估期涵蓋了誘導和（如果適用）再誘導週期。臨床反應由2017年ELN標準評估。
治療前後對AML原始細胞的CD33表達進行量化。完成1或2個誘導週期後，CR或CRi的患者可接受最多2個週期的鞏固治療，包括阿糖胞苷（HiDAC或MiDAC，取決於年齡<60歲）、米哚妥林和GO（第一週期第1天），或進行異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）。
研究結果
計劃招募的24例患者中，有8例已經入選。中位年齡為59歲（範圍：35-72歲），患者均為白人且非西班牙裔。在篩選時，所有患者都有FLT3-ITD突變。骨髓原始細胞百分比中位數為64%（範圍：17%-91%），大部分原始細胞表達CD33（中位數：96%，範圍：80-100%，2名患者因近期入院而缺失資料）。
目前按劑量水平（DL）治療的患者人數為：DL1（靜脈注射GO 3mg/m2，第1天）3例，DL2（靜脈注射GO 3mg/m2，第1和第4天）3例，DL3（靜脈注射GO 3mg/m2，第1、4和7天）2例。以DL1或DL2治療的6例患者中沒有觀察到DLT。同樣，在DL3的2例患者中也沒有觀察到DLT。
最常見的“治療期”不良事（TEAE）件包括3級發熱性中性粒細胞減少症（75%）、3/4級粘膜炎（25%）、3級敗血症（25%）和3級食管炎（12.5%）。1例患者發生了嚴重不良事件，即與GO相關的4級竇道阻塞綜合徵（發生在治療的4個月左右，持續23天）。
研究治療的中位持續時間為62天（範圍：20-95天），停藥原因包括疾病進展（2例）、沒有依從性（1例）和進行allo-HSCT（5例）。總緩解率（ORR）和綜合CR率均為75%（95% CI：34.9%-96.8%）。在最初的30天內沒有發生與治療相關的死亡。由於這項研究的早期性質，目前尚無生存結局和誘導後CD33表達資料。
研究結論
對於新診斷的FLT3突變的AML患者，GO、米哚妥林和7+3聯合方案進行誘導化療/免疫治療，產生了可觀的反應，並且耐受性良好，至今沒有出現DLT。更多的患者納入和CD33表達的相關分析將進一步瞭解這種治療方案對既往預後不佳患者群體的安全性和有效性。
劉加軍教授點評
FLT3（FMS-like tyrosine kinase 3）是受體酪氨酸激酶III類亞家族中的一員，FLT3突變是AML患者中最常見的基因突變之一，FLT3突變有兩種型別：1）FLT3-ITD突變，發生於約30%的AML患者中；2）FLT3-TKD突變，發生於約7%的AML患者中。AML治療後疾病緩解時間往往不能持久，而且傳統治療方法可能具有較高的毒性。近年來出現了一些有前景的新型療法，除靶向治療外，基於抗體的治療，如抗體-藥物偶聯物（ADC）、雙特異性T細胞接合器（BiTE）等靶向免疫療法也可以透過各種機制靶向白血病細胞。米哚妥林是一種口服多激酶抑制劑，2017年美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了米哚妥林與化療聯合治療伴FTL3突變的初治AML患者，其III期RATIFY研究中納入717例FLT3突變的新診斷AML患者，研究結果顯示，與安慰劑組相比，米哚妥林聯合化療組的總生存期（OS）明顯獲益（74.7個月 vs 25.6個月，單側P=0.009）。
GO是一種與卡奇黴素耦聯的人源化抗CD33單克隆ADC，是目前唯一被批准用於AML的抗體療法，對於復發/難治性（R/R）以及部分初治AML患者，GO在誘導和鞏固治療階段都取得良好療效。多項研究顯示GO作為單藥治療以及分次給藥（3mg/m2或6mg/m2）聯合治療AML患者具有良好療效。
對於新診斷的AML患者，今年ASH會議上公佈的這項研究（摘要號1269）報道了GO、米哚妥林和7+3方案的聯合療法用於治療新診斷的FLT3突變型AML患者。目前研究結果產生了可觀的反應，並且耐受性良好，至今沒有出現DLT。
但目前該研究入組患者病例數較少，患者均為白人且非西班牙裔，因此研究結果可能存在偏倚，未來仍需要納入更多的患者資料和進一步CD33表達的相關分析，以確保GO、米哚妥林和7+3聯合方案進行誘導化療/免疫治療的安全性有效性，也期待這種聯合治療方案未來有更出色的研究結果以惠及更多AML患者，也能給臨床醫生帶來更多的治療選擇。
劉加軍 教授
- 教授、主任醫師、博士生導師
- 中山大學附屬第三醫院血液內科主任
- 歐洲腫瘤協會抗癌分會會員
- 中國免疫協會會員
- 廣東省醫療行業協會常委
- 廣東省血液學會會員等
- 主研方向：白血病細胞凋亡訊號轉導機制、造血幹細胞移植、血液腫瘤的分子靶向治療、基因治療及新型抗腫瘤藥物的機制研究等。
- 醫療專長：從事內科血液學臨床醫療工作20多年。多年來從事白血病細胞凋亡訊號轉導機制及血液腫瘤的分子靶向治療研究。對各種貧血、出血性疾病及血液腫瘤有熟練的診治能力。診療疾病包括血液病造血幹細胞移植、白血病化療、惡性淋巴瘤和多發性骨髓瘤等惡性血液疾病的個體化治療方案選擇、各種原因不明的貧血、不明原因的長期發熱以及淋巴結腫大的鑑別診斷和治療等。
參考來源：Uma Borate, et al. 2021 ASH.Abstract #1269.
