由中國抗癌協會腦膠質瘤專業委員會、膠質母細胞瘤的腫瘤電場治療專家共識撰寫組在《中華神經外科雜誌》2021年11月第37卷第11期專家共識上發表的《膠質母細胞瘤的腫瘤電場治療專家共識》，通訊作者：楊學軍教授，指導專家：毛穎教授、江濤教授，詳細內容如下。
一、膠質母細胞概述
膠質母細胞瘤( glioblastoma,GBM)是成人中樞神經系統最常見的原發性惡性腦腫指-,其預後不良,一直以來是中樞神經系統腫領域研究的熱點。GBM確診需要透過腫瘤切除或活組織檢查術(簡稱活檢)獲取標本後進行組織學和分子病理學檢查,以確定病理學分級和分子亞型。2016版《世界衛生組織(WHO)中樞神經系統腫瘤分類》將CBM分為異檸橡酸脫氫酶野生型和突變型,無分子資訊的病例暫定為非特指型。
根據美國腦腫瘤註冊中心的報告,GBM的發生率在中樞神經系統惡性腫瘤中最高(3.2010萬),且與其他原發性腦腫瘤相比,1年生存率(35.7%)和5年生存率(5.1%)均最低。即使進行最大範圍地安全切除腫瘤,並結合放療和化療,臨床試驗 EORTC6981中新診斷GBM患者的中位總生存期( overall survival,0s)仍為14.6個月,而因不良反應無法耐受或經濟條件等原因未接受標準治療方案的GBM患者的中位0s僅為10-11個月。根據《腦膠質瘤診療規範(2018年版)》中的資料,我國腦膠質瘤的年發病率為5/10萬-8/10萬,國內一項納入1285例腦膠質瘤患者的單中心回顧性研究顯示,其中254例GBM患者的5年生存率僅為9%。此外,另一項基於中國腦膠質瘤基因組圖譜計劃資料庫的回顧性分析資料顯示,成人原發大腦半球膠質瘤的病理學分級(WHO分級)為Ⅲ、Ⅳ級患者的中位Os分別為82.43個月和16.47個月。
近20年來,隨著基礎和臨床研究的進步,新技術、新藥物和新療法不斷湧現。其中,腫瘤電場治療( tumor treating fields, Ttfields)是一種新型物理治療方式,其透過干擾腫瘤細胞有絲分裂等機制發揮作用,目前已在GBM的治療中取得療效,並得到國內外眾多專家共識、指南的推薦。
為了規範 Ttfields在GBM臨床治療中的應用,中國抗癌協會腦膠質瘤專業委員會組織全國神經外科、放療科、神經腫瘤科、病理科等專家編寫《膠質母細胞瘤的腫瘤電場治療專家共識》,針對 TTfields在GBM治療中的作用機制、影響因素、臨床評估、使用方案以及患者管理等方面做了詳細梳理,以期為臨床實踐提供規範指導。
二、 TTfields概述
TTfields作為一種行動式無創裝置,透過貼敷於頭皮的電場貼片產生低強度、中等頻率的交變電場發揮作用,目前已用於GBM等腫瘤的臨床治療。
2011年,美國食品和藥物管理局批准了Ttfields產品 Optune用於治療成人復發GBM患者。2013年,美國國立綜合癌症網路(NCCN)指南納入TTfields用於治療復發GBM。2015年, Ttfields技術已被納人《中國中樞神經系統膠質瘤診斷與治療指南》。2018年,美國NCCN指南將“常規放療+同步和輔助替莫唑胺( temozolomide,TMZ)化療+ TTfields”作為新診斷GBM治療的1級證據。2018年12月,中國國家衛生健康委員會印發《腦膠質瘤診療規範(2018年版)》, TTfields被推薦用於新發GBM(1級證據)和復發高級別腦膠質瘤(2級證據)的治療。200年5月,國家藥品監督管理局批准 Ttfields的上市申請,批准將其與TMZ聯合用於治療新診斷的GBM患者,以及作為單一療法用於復發GBM患者。2020年,《中國腦膠質瘤臨床管理指南2020)將 Ttfields作為I類推薦用於新診斷的GBM患者(1級證據)。
(一) TTfields的作用機制
TTfields的生物物理學作用機制包括抗有絲分裂、抑制DNA損傷修復和增加DNA複製壓力等。
TTfields的抗有絲分裂作用是透過電場力完成，該過程包括偶極子重排和介電電泳效應，並受庫倫、高斯、歐姆定律和連續性方程等物理學規律的支援。生物活細胞中有大量帶電的離子和極性分子,這些帶電粒子能夠產生自身電場並對外界電場產生反應。腫瘤細胞在增殖過程中,a/β微管蛋白二聚體透過自身電場排列聚合形成紡錘體, Septin2、6、7異源三聚體(偶極矩為271D)在細胞動力下於卵裂溝處排列定位來完成特定的有絲分裂過程, Ttfields產生的電場力主要作用於腫瘤細胞中這兩種具有高偶極矩的蛋白,其具體作用機制如下:首先,在有絲分裂中期,微管蛋白受 Ttfields產生的勻強交變電場力干擾發生振盪、旋轉並重排,其聚合受阻直接影響紡錘體組裝,引起有絲分裂阻滯、延遲及染色體不對稱分離,這導致腫瘤細胞異常退出有絲分裂過程、細胞增殖率下降或生成非整倍體子細胞一別;其次,在有絲分裂後期, Septin蛋白被募集到細胞中線位置並透過自組裝形成卵裂溝收縮環。而 Ttfields的勻強交變電場力透過阻礙 Septin蛋白移動和結合來抑制其中線定位功能,導致細胞膜收縮元件無序地散佈於各處,最終細胞發生劇烈的異位收縮,從而引起細胞膜出泡。最後,在有絲分裂末期,細胞的幾何形狀發生似“沙漏狀”改變,引起電場線在卵裂溝處高度聚集,而在細胞兩極較稀薄,該非勻強電場的形成使細胞質發生介電泳效應,細胞內的帶電大分子和細胞器被推向即將分裂的子細胞連線頸部,使細胞結構性損傷並最終導致細胞破裂。
除上述作用外, TTfields作用於腫瘤細胞後,可以誘導腫瘤細胞釋放內質網伴侶鈣網蛋白和高遷移率族1蛋白等應激訊號,促進免疫啟用和免疫原性誘導的細胞死亡。部分研究認為, TTfields誘發凋亡之前會出現聚二磷酸腺苷核糖聚合酶升高、Caspase-3剪下等徵象;但也有研究認為,Teds引起的凋亡並不依賴於 Caspase。其他在 TTfields作用時改變且可能在細胞死亡過程中起作用的包括血管內皮生長因子( vascular endothelial growth factor,ⅤEGF)、缺氧誘導因子la( hypoxia-inducible factor1- Alpha,HF-a)、核因子-kB( nuclear factor- kappa B,NF-kB)、p38、細胞外調節蛋白激酶( extracellularregulated protein kinases,ERK)、cJun氨基末端激酶(c- Jun N-terminal kinase,NK)和蛋白激酶B( proteinkinase B,AKT)等。
除了抗有絲分裂作用外,有研究表明 Ttfields可以影響與DNA損傷修復和複製又穩定過程有關的 Fanconi貧血通路。 TTfields透過下調BRCA/FANC基因的表達,使新複製的DNA長度隨著暴露時間的延長而縮短,導致複製又速度降低和暫停、複製錯誤增加、R環形成和基因組不穩定以及修復保護失效,最終增加DNA單鏈和雙鏈損傷。此外,當細胞暴露在腫瘤電場中時,更容易受到DNA損傷劑或干擾DNA修復的藥物影響。因此, TTfields治療和應用順鉑或腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑均具有協同效應。
(二) TTfields療效的影響因素
TTfields的療效受作用時間、頻率、場強、物理待性和解剖結構及伴隨用藥等多種因素影響。
1.作用時間: TTfields的治療效果與作用時間密切相關。研究顯示,復發GBM患者每日佩戴Ttfields電場貼片的時間超過18h的中位OS遠高於每日佩戴不足18h的患者(13.5對比4.0個月,P<0.001)。在 TTfields用於新診斷GBM的Ⅲ期臨床試驗(EF-14)中顯示,隨著治療時間的增加,患者的OS有所廷長,每日佩戴電場貼片的依從性>90%的患者生存獲益最大,5年生存率高達29.3%。此外, TTfields的治療效果需要一定的作用時間才能顯現。在 TTfields用於復發GBM的Ⅲ期臨床試驗(EF-11)中顯示,患者影像學應答的中位時間為5.2個月,且持續應答的中位時間為12.9個月。
推薦意見:(1)鼓勵和確保患者每日佩戴電場貼片的平均時間≥18h。(2)GBM患者應用TTfields的最少時間應設定為28d,在達到影像學應答的中位時間前停用 TTfields時,應結合臨床症狀綜合考慮、謹慎決定。(3)患者預期生存時間>3個月可給予 Ttfields充分作用的時間。
2.作用頻率:不同頻率的交變電場生物學作用有所不同,對於GBM而言,達到腫瘤最大抑制作用的 TTfields最佳作用頻率為200kll。動物模型實驗進一步證實了不同型別細胞株表現出特定的TTfields頻率依賴性。
3.作用場強: TTfields對腫瘤細胞分裂的抑制和透過誘導凋亡促進腫瘤細胞死亡的作用與電場強度相關。在 TTfields治療過程中,為了使療效最佳,通常對電場強度進行量化。研究表明,在一定區間內隨著電場強度的增加,對腫瘤細胞的抑制效應也逐步加強,當電場強度>1.0V/cm時開始出現有絲分裂的抑制作用,當強度>2.25V/cm時有絲分裂受到完全抑制。然而大腦中的不同組織包括頭皮、顱骨、白質或灰質、腦脊液腦室等,分別具有不同的導電性質,使得電場在大腦中的分佈高度不均勻。國外多個學組獨立進行了電場模擬研究,均證實電場分佈很大程度上取決於不同組織之間電場貼片的位置和方向以及這些組織的介電特性。因此,在開始 TTfields前需透過定位來確定電場貼片的最佳排列方式以最佳化電場分佈,使 TTfields的效果最大化。
4.物理特性和解剖結構: TTfields的作用效果與電場方向和腫瘤細胞分裂軸線的方向有關,當兩者的方向平行時, TTfields的作用效果最強)。但腫瘤細胞處於分裂週期時,分裂軸方向是無規則的,因此在給予患者治療時,施加不同方向的 TTfields是有效提高療效的途徑。另有研究報道,GBM患者存在瘤周水腫時,對電場分佈的影響在空間上是不均勻的,此時使用 Ttfields會導致腫瘤內的平均電場強度降低,如何更好地解決此問題尚需進一步探索。
推薦意見:應用 TTfields時應注意控制瘤周水腫。
5.伴隨用藥:伴隨用藥會對 TTfields的效果產生影響。研究者對EF11臨床試驗中單用 TTfields且有影像學應答的患者進行分析發現,給予高劑量地塞米松的治療組患者的中位生存期明顯縮短,地塞米松可能對 TTfields起干擾作用。Wong等進一步研究發現 TTfields伴隨地塞米松<4.1mg/d治療的患者中位OS更長,臨床應用中需加以注意,以儘量延長患者的生存時間。
推薦意見:採用 TTfields治療的GBM患者應謹慎大劑量使用地塞米松。
三、 TTfields的臨床應用
(一) TTfields的適用人群評估
TTfields適用於經組織病理學或影像學診斷的複發性小腦幕上GBM及新診斷的小腦幕上GBM。在新診斷的GBM患者中,經手術和放療後可應用TTfields+TMZ聯合治療。單獨使用 Ttfields是治療複發性GBM可選方法之一。根據《腦膠質瘤診療規範(2018年版)》總結GBM的治療流程可知,對於新診斷的GBM患者,無論年齡是否>70歲,也無論O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶是否存在甲基化,只要患者的 Kamofsky功能狀態評分(KFS)≥60分,均可採用 TTfields+TMZ維持治療。而對於復發的GBM患者,無論腫瘤為瀰漫性、多灶性抑或局灶性,均可嘗試 Ttfields。
推薦意見:符合適應證的新診斷GBM患者KPS≥60分是進行 TTfields治療的關鍵指標。
(二) Ttfields的禁忌證評估
根據現有產品的說明書,孕婦或備孕中的育齡期女性不能應用 TTfields。未處於妊娠狀態的育齡女性在使用 TTfields期間必須採取避孕措施。除此外,以下情況也禁用TTfields:(1)體記憶體在有源植人式醫療裝置。有源電子裝置的示例包括但不限於:腦深部刺激器、脊髓刺激器、迷走神經刺激器、起搏器、除顫器和可程式設計分流器。TTfields與植人式電子裝置一起使用,可能會導致植入裝置出現故障。(2)顱骨缺損(例如缺失骨並無替代物)。必要時建議患者先進行非金屬材質的顱骨重塑,若顱骨替代物為金屬材質,放置電場貼片時應避開重塑部位。根據目前市面上已有的電場貼片規格直徑<2cm的金屬固定物較易避開。(3)腦記憶體在子彈碎片或其他金屬異物。在有子彈碎片的腦部使用 TTfields未經過測試,可能會導致組織損傷或使 TTfields裝置失效。(4)患者對導電水凝膠過敏。在此情況下,面板與凝膠接觸後,通常可導致皮膚髮紅和瘙癢症狀加重,較少情況下可能導致患者出現嚴重的過敏反應,例如休克和呼吸衰竭。
(三) Ttfields的護理要求
應用 TTfields的大部分患者可能發生程度不同的不適症狀,最常見的是主訴有面板刺激感或面板病損。採取有效的個體化護理可以幫助患者最大限度地遵守 TTfields的治療方案,例如透過放置電場貼片前確保頭皮清潔乾燥、面板多汗時使用含氯化鋁溶液的止汗劑擦拭、放置貼片時操作輕柔、天氣炎熱時通風降溫等措施來預防或改善患者的不適症狀,尤其是面板刺激反應,並在治療過程中確保患者的生活質量。
推薦意見:鑑於 TTfields治療時電場貼片需要定期更換,建議在 TTfields治療前對患者的家庭進行整體護理條件的評估並給予相應培訓,合格的家庭護理人員和護理質量有助於提高患者的依從性和治療效果。
(四)醫患溝通注意事項
應與患者及家屬進行充分有效的溝通,達成良好的醫患共識。建議在溝通時闡述 TTfields在原理機制上不同於傳統的手術、放療和化療,其作用效果具有時間依賴性,需要患者及其家屬合理調整心理預期並鼓勵其做好護理準備,有助於增加患者對TTfields的瞭解和依從性,減少誤解。
(五) TTfields干預的臨床節點
1.干預的時機：EF-14研究的亞組分析顯示診斷GBM患者均在行腫瘤切除或活檢並完成同步放化療後4~7周開始使用 TTfields+TMZ聯合治療。另外,在美國進行的一項 TTfields治療複發性GBM患者的登記註冊研究中,首次復發、第2次復發、第3~5次復發的中位OS分別為20.0、8.5、4.9個月。
推薦意見:(1)對於新診斷的GBM患者,同步放化療後,在TMZ輔助治療階段即可使用 Ttfields(2)對於復發的GBM患者,TTfields宜儘早使用。
2. TTfields干預與放療的關係:Kim等、Giladi等研究發現, TTfields與放療同時干預可協同提高腫瘤細胞的殺傷率,延遲DNA的損傷修復。為了進一步探索 TTfields聯合放療的療效和安全性,目前有多項小樣本臨床研究正在開展。已公佈的研究結果顯示,兩者聯合應用可能增加面板不良反應的發生率,但不增加放療、TMZ相關的毒性反應,與 TTfields相關的1~2級面板不良反應可區域性使用外用皮質類固醇乳膏或軟膏、微調電場貼片來處理。目前, TTfields聯合放療的可行性雖得到初步驗證,但總體循證證據有限,大型Ⅲ期臨床研究(NCm04471844)正在進行中,尚需進一步評估。
推薦意見:對於需要 TTfields同步放療的患者,應加強面板護理,以儘量避免可能疊加的面板損傷。
(六) TTfields的個體化定位
由於GBM的大小、形狀和位置不同,在採用TTfields治療前需根據病灶的具體情況進行個性化定位,以提高腫瘤區域的電場強度和治療效果。
在前期探索中,部分研究者採用 Simpleware或Brain Suite等軟體進行腦組織的三維重建,而後使用Mimics、 Comsol等軟體進行有限元網格定義並最終模擬計算場強分佈。
依據目前已獲批上市的計劃軟體,在採用Ttfields治療前,臨床醫生需根據患者的MRI測量其腫瘤的大小和位置,將相應的測量資料輸人TTfields計劃系統,然後經過計算生成電場貼片佈局圖,從而最佳化腫瘤中心及腫瘤周圍約20mm範圍內的電場強度。但該系統只針對小腦幕上腫瘤,對於小腦幕下腫瘤尚無法定位。
推薦意見:術後殘餘腫瘤及腫瘤可疑累及區域是 TTfields個體化定位的重點目標。
四、 TTfields的療效評估和綜合管理
(一) TTfields的療效評估
在臨床研究和臨床實踐中,OS是首選的療效評價指標,無進展生存期( progression free survival,PFS)可以直接反映干預措施的抗腫瘤效應。在中樞神經系統腫瘤學界,神經腫瘤反應評價( response assessment in neuro-oncology,RANO)標準已成為高級別膠質瘤臨床試驗研究的常用評價標準。TTfields聯合TMZ可以顯著延長新診斷GBM患者的PFS和OS。研究顯示, TTfields聯合TMZ組的中位PFS為6.7個月(95%C:6.1~8.1個月)而單用TMZ組的中位PFS為4.0個月(95%Cl38-4.4個月)(風險比為0.63,95%Cl:0.52~0.76;P<0.001)。 Ttfields聯合TMZ組和單用TMZ組的中位0S分別為20.9個月(95%Cl:19.3~22.7個月)和16.0個月(95%Cl:14.0~8.4個月)(風險比為0.63,95%C/:0.53~0.76;P<0.001)。此外,部分患者可能會出現“延遲應答”甚至“假性進展”。Wong等對EF-11臨床試驗中有影像學應答的患者進行分析後發現,單獨使用 TTfields組的平均MRI應答時間為5.2個月,僅依據最初治療時期前2個月的常規MRI可能無法顯示潛在的治療效果,需要延長觀察期。因此,在治療過程中準確評估患者的臨床狀態非常重要。
有針對性的影像學評估可以在一定程度上反映患者的預後。有部分研究採用氨基酸正電子發射斷層顯像術(PET)檢測經 TTfields治療的GBM患者發現,其在反映早期治療效果方面比MRI更靈敏。在MRI尚未出現明顯改變時,同時間的氨基酸PET可以從腫瘤的代謝活動方面呈現出治療反應所以,在有條件的醫院可考慮使用氨基酸PET進行預判。
推薦意見: TTfields治療過程中可能會出現“延遲應答”、“假性進展”等,應結合臨床症狀、治療反應和影像學表現等鑑別。
(二)使用 TTfields後腫瘤進展的處理方案
對於使用 TTfields後腫瘤進展的GBM患者,可根據具體病情進行個體化處理。
1.採用 Ttfields治療後腫瘤首次進展的患者在最佳支援治療的基礎上,推薦再次手術切除病灶,後續可考慮入組臨床試驗或輔以化療、再程放療、Ttfields聯合二線化療藥物等處理。
多項研究證實, TTfields與抗腫瘤藥物聯合應用可改善GBM患者的臨床結局。(1)聯合烷化劑:在EF-14臨床試驗中, TTfields聯合TMZ能顯著改善新診斷GBM患者的PFS和OS,且腫瘤首次進展後繼續使用 TTfields聯合二線化療方案的患者仍可獲益。(2)聯合靶向藥物，多項研究表明, TTfields聯合貝伐珠單抗治療復發GBM的有效性與 TTfields聯合化療藥物相當,且不增加不良反應的發生率。
2.採用 TTfields治療後腫瘤二次進展的患者:需根據患者的具體情況調整治療方案,從而推薦最佳的支援治療方案。
推薦意見:對於使用 TTfields治療後腫瘤首次進展的GBM患者,應根據腫瘤進展的位置、體能狀態和藥物可及性進行綜合評估推薦入組臨床試驗、再次手術切除病灶、後續輔以化療、再程放療、TTfields等處理。當判斷持續應用 TTfields仍能獲益時,在針對復發的活躍腫瘤進行重新定位後,可採用 TTfields聯合二線藥物的個體化治療方案。
(三) TTfields裝置的使用和電場貼片的管理
TTfields需由專業的醫護人員或裝置管理人員指導患者如何使用裝置、更換電場貼片、充電和更換電池以及插入裝置。日常維護過程則需注意以下幾個環節。
1.需做好頭部準備工作:剃淨頭皮毛髮,勿留髮茬,採用醫用乙醇擦拭頭皮,在頭皮乾燥後使用電場貼片。如頭皮發紅或有開放性瘡口,則需遵循醫囑使用外用皮質類固醇乳膏或軟膏處理然後再次使用醫用乙醇擦拭頭皮,待頭皮乾燥後再使用電場貼片。
2.電場貼片的使用:以已獲批的 Ttfields裝置為例,佩戴時需要使用4個電場貼片(2個黑色貼片和2個白色貼片)。黑色陣列貼片放置在頭部的前部和後部,而白色陣列貼片放置在頭部兩側。
3.電場貼片的管理:每3~4天(最多)取下電場貼片,然後佩戴一組新的電場貼片。如果裝置發出頻繁的“蜂鳴聲”報警,需檢查是否由於毛髮生長導致無法使電場貼片貼緊頭皮,此時需清理毛髮並更換電場貼片。
(四) TTfields常見不良反應的預防和處理
電場貼片下方面板刺激是 TTfields較為常見的不良反應,主要表現為區域性的紅色皮疹、潰瘍或水泡,一般不會造成無法修復的面板損傷。可使用外用皮質類固醇乳膏或軟膏或透過移動電場貼片進行處理。若面板刺激症狀加重,如出現開放性瘡口、感染、疼痛和水泡,則需由面板科醫生處理。為了儘量減輕電場貼片下方的面板刺激,除了做好頭部準備和輕柔操作外,護理人員在更換電場貼片時可少許移動貼上位置(約2cm),給予面板一定的緩和時間，下次佩戴時再恢復原位。如何更好地評估、預防和處理 TTfields相關面板不良反應詳見表1。
(五)臨床隨訪管理
GBM患者經 TTfields治療後的臨床隨訪應包括以下幾點:(1)密切監測神經功能,根據治療方案行實驗室檢查。(2)常規進行MRI複查,可早期發現腫瘤復發,並根據患者的具體情況和疾病的程度治療復發腫瘤,在我國接受 TTfields治療的患者,除非臨床表現提示MRI檢查需提前,建議每23個月複查1次。隨訪時建議採用RANO標準進行評估,並參照臨床隨訪評估流程調整 Ttfields相關治療方案(圖1)。
(六)綜合狀態管理
TTfields是一種居家治療方式,在一定程度上提高了患者的自由度,但對於治療的依從性和效果需要及時隨訪。對於因心理障礙影響依從性的患者,應透過適度的心理諮詢來增加患者的心理接受度,如使患者更容易接受外貌上的變化(定期刮淨頭髮)及每日佩戴電場貼片和攜帶電池組數小時帶來的不便等。
(七)多學科診療
多學科診療實施應當貫穿於GBM診療的全過程,涵蓋患者病情進展的不同階段,尤其對 TTfields的爭議性問題,如 TTfields適應證的選擇及其治療時機、治療期間的依從性、療效不佳等問題,應由多學科專家小組討論解決。
五、總結
TTfields作為一種新的治療方法,其在作用機制和應用技術方面仍需繼續探索和完善。在作用機制上,進一步研究發現 TTfields與手術治療、放化療、分子靶向治療以及免疫治療等治療手段可能存在協同作用;在應用技術方面,一項針對復發GBM的開放性Ⅱ期臨床試驗EF-33(NCT04492163)正在開展,在保證患者安全的情況下增加電場貼片的陣列數量,對腫瘤施加更高的場強,以期達到更好的治療效果。但如何改善佩戴電場貼片患者的舒適度、降低面板不良反應的發生率等問題仍需進一步解決。
目前, TTfields在國內的應用經驗有限,希望本共識能為 TTfields在GBM治療中的規範使用提供指導。
