心血管疾病（CVD）已成為全世界人群死亡的首要原因，其死亡患者例數佔全球總死亡病例的32%[1]。我國CVD負擔同樣沉重，2018年CVD死亡率居首位，高於腫瘤及其他疾病，且發病率及患病率均處於持續上升階段。據推算，我國CVD現患病人數達到3.30億[2]。調查顯示，CVD是慢性腎臟病（CKD）和2型糖尿病（T2D）的主要死亡原因，隨著估計的腎小球濾過率（eGFR）下降，CVD死亡比例增加。一項加拿大佇列研究顯示，經年齡和性別調整後，CVD在CKD 1-2期死亡人群中佔比27.5%，在CKD 5期死亡人群中佔比達到58.0%[3]。在比較糖尿病和非糖尿病人群的流行病學研究中，男性糖尿病患者CVD風險增加了1倍，女性糖尿病患者CVD風險增加了2倍[4]。可見，CVD防治尤為重要，已成為我國CKD合併T2D領域面臨的嚴峻挑戰，臨床亟待新型藥物來破局。
聚焦機制
心血管獲益的治療靶點新探索
CKD合併T2D患者通常存在鹽皮質激素受體（MR）過度啟用。MR過度啟用透過促進炎症反應、纖維化、氧化應激及心肌凋亡等，造成心肌細胞損傷、心肌重構和纖維化，進而引起心力衰竭、惡性心律失常、心肌梗死等不良心血管臨床結局；同時也會造成腎臟炎症、纖維化，導致腎臟不良結局[5-7]。
因此，阻斷MR過度啟用，就可阻斷由此途徑介導的炎症、纖維化及不良心血管事件和腎臟結局[6,7]。Finerenone作為新一代非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA），對MR的選擇性更高、親和力更強，能夠高效地阻斷MR過度啟用，從而有效改善患者心血管及腎臟預後，帶來心腎雙獲益[6]。
FIDELITY研究重磅釋出
為患者心血管獲益提供有力證據
FIDELITY是finerenone的兩項大型III期隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗——FIDELIO和FIGARO的彙總分析，共入組13026例輕至重度CKD合併T2D患者進行統計分析[8]。患者被隨機分為finerenone組（10或20mg，n=6519）或安慰劑組（n=6507），並接受最大化腎素-血管緊張素系統阻斷治療，中位隨訪時間為3.0年，旨在驗證finerenone對廣泛的CKD合併T2D患者的臨床有效性和安全性。研究的主要結果已於2021年8月28日歐洲心臟病學會（ESC）年會上公佈，於近日在European Heart Journal上正式發表，為CKD合併T2D患者的治療帶來了“心”希望。
FIDELITY研究納入的患者eGFR≥25mL/min/1.73m2，血鉀≤4.8mmol/L，並排除了射血分數降低的心力衰竭（HFrEF，即NYHA分級為II-IV）患者。研究選擇的療效終點為心血管事件複合終點（發生心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中或因心力衰竭住院事件），以及腎臟事件複合終點（首次發生腎衰竭、eGFR較基線降低≥57%且持續至少4周，或腎性相關死亡事件）。
好事成雙
finerenone顯著改善患者心腎結局
➤Finerenone心臟獲益顯著
FIDELITY研究結果顯示，finerenone組825例（12.7%）患者、安慰劑組939例（14.4%）患者發生心血管事件複合終點，與安慰劑相比，finerenone顯著降低心血管事件複合終點風險14%（HR 0.86；95%CI 0.78-0.95；P=0.0018；圖1A），因心力衰竭住院發生風險顯著降低22%（HR 0.78；95%CI 0.66-0.92；P=0.0030；圖1B）。心血管死亡和非致命性心肌梗死發生風險與心血管複合結局一致；非致命性卒中發生風險在兩組間相似。
圖1 Finerenone與安慰劑組間比較。A.心血管事件複合終點；B.因心力衰竭住院事件終點
亞組分析顯示，無論患者基線是否接受鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑或胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑治療，finerenone均表現出一致的心血管獲益。
➤Finerenone同樣具有顯著腎臟獲益
在腎臟事件方面，finerenone組360例（5.5%）患者、安慰劑組465例（7.1%）患者發生腎臟事件複合終點，與安慰劑相比，finerenone顯著降低腎臟事件複合終點風險23%（HR 0.77；95%CI 0.67-0.88；P=0.0002；圖2）。除腎臟死亡發生率太低而無法進行組間比較外，finerenone組成腎臟事件複合終點的所有單個事件發生風險均顯著低於安慰劑組。
圖2 Finerenone與安慰劑腎臟事件複合終點組間比較
➤Finerenone安全性良好
在安全性方面，finerenone總體不良事件發生率與安慰劑無顯著差異。與接受安慰劑的患者相比，接受finerenone的患者平均收縮壓適度降低（4個月時，finerenone組患者收縮壓降幅為3.2mmHg，安慰劑組患者收縮壓升高0.5mmHg）。Finerenone組低鉀血癥的發生率更低（1.1% vs. 2.3%）。此外，finerenone組與高鉀血癥相關的不良事件發生率雖較安慰劑有所升高（14.0%vs. 6.9%），但因高鉀血癥永久停藥率僅為1.7%。且finerenone無性激素相關不良反應，其男性乳房發育等性副作用低於安慰劑組（0.1% vs. 0.2%）。
在整個FIDELITY人群中，finerenone使心血管事件複合終點的相對風險降低14%（P=0.0018），腎臟事件複合終點的相對風險降低23%（P=0.0002）。根據基線人口統計資料和臨床特徵，亞組的心血管預後結局基本一致。這一分析的結果提供了關於finerenone在CKD合併T2D患者中的安全性和有效性的保證，其確信度可能是既往研究無法達到的。另外，FIDELITY研究結果表明，在CKD合併T2D患者中使用finerenone可預防因心力衰竭住院事件發生，相對風險降低了22%（P=0.0030）。這一發現非常重要，因為心力衰竭是CKD合併T2D患者發病和醫療費用的主要來源，在心衰患者中，合併CKD或T2D患者的住院率較高（分別為46.4%、49.2%），而同時有兩種合併症的心衰患者住院率更高，尤其在T2D-CKD 5期的心衰患者中達到89.1%，且心衰患者生理應激造成的多靶器官損傷可能會協同誘導糖尿病和CKD疾病惡化，並增加患者死亡率[9]。因此，預防心衰此類事件的發生可有效改善患者預後，並可能降低醫療成本。
結 語
綜上所述，MR過度啟用是不良心血管和腎臟結局的關鍵驅動因素，可引起心肌細胞損傷、心肌重構和纖維化，造成心力衰竭、惡性心律失常、心肌梗死等不良後果。因此，阻斷MR過度啟用可防止由此介導的不良心血管和腎臟結局，這已成為患者心血管獲益的潛在治療靶點。FIDELITY研究充分證明了finerenone帶來的確切心腎保護作用，心血管獲益成績斐然，包括降低心血管複合終點、降低心力衰竭住院風險、降低心血管死亡等，且在不同基線人口學及臨床特點的亞組之間均表現出心血管獲益的高度一致性，且其心血管獲益不受患者基線eGFR水平影響。目前finerenone已在美國成功上市，琢玉成器，未來可期，相信不久後finerenone也將在中國上市，造福更多此類患者，為進一步減輕我國CVD負擔提供治療利器！
專家簡介
金瑋教授
•上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心臟內科，主任醫師，博士研究生導師
•中華醫學會心血管病分會心衰學組，委員
•中國醫師協會心血管病分會心衰學組，委員
•上海市醫學會心血管病委員會，心衰學組副組長
•上海心衰中心副主席
•首批中國心衰中心示範基地，瑞金醫院負責人
•首批中國罕見病聯盟ATTR心肌病診療中心，瑞金醫院負責人
•中華醫學會精準心血管病學學組合作示範基地，瑞金醫院負責人
•以心力衰竭/心肌病診療為學術特色，是上海市衛生系統優秀學科帶頭人
•先後主持國家自然科學基金5項，榮獲上海市衛生系統 “銀蛇獎”
參考文獻：
1.北京高血壓防治協會,北京糖尿病防治協會,北京慢性病防治與健康教育研究會,等. 基層心血管病綜合管理實踐指南2020[J].中國醫學前沿雜誌（電子版）,2020,12(8):前插1,1-73.
2.中國心血管健康與疾病報告編寫組. 中國心血管健康與疾病報告2020概要[J].中國迴圈雜誌,2021,36(6):521-545.
3.GansevoortRT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR, et al. Chronic kidney disease andcardiovascular risk: epidemiology, mechanisms, and prevention[J]. Lancet.2013;382(9889):339-52.
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