遠藤章（Akira Endo）
導 讀
冠心病是全球死亡率最高的疾病之一。世界衛生組織估計，2019 年全球有1790 萬人死於心血管疾病，佔全球死亡人數的32%。在這些死亡中，85% 是由於心臟病發作和中風。他汀類藥物治療，則可將血漿低密度脂蛋白水平降低25-35％，並將心臟病發作的頻率降低25-30％。可以說，他汀類藥物的上市，開創了心血管疾病預防與治療的新紀元。
日本科學家遠藤章，便是世界上第一個他汀類藥物——美伐他汀的發現者，被稱為“他汀之父”。雖然美伐他汀從沒有真正上市，但是遠藤章關於降膽固醇藥物開創性的發現，影響到了其他多個他汀類藥物的發現與上市，拯救和延長了全球數百萬人的生命。
《知識分子》特別推出 “諾獎值得” 系列專欄，向讀者介紹那些重要的科學發現及其背後的故事。
撰文 | 瑾巖
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抗生素時代
遠藤章（Akira Endo），1933年11月14日出生於日本北部秋田縣附近的一個農場，並在那裡與大家庭成員一起生活了十七年，包括他的祖父母，父母，三個兄弟和兩個姐妹。他的祖父十分熱衷於鑽研醫學和科學，會教遠藤章如何辨別農場裡生長的真菌，算是遠藤章從小的家庭教師。遠藤章對那些毒死了蒼蠅，卻毒不了人的蘑菇很著迷，驚歎於天然物質竟然會產生如此微妙的效果。8歲時，他便夢想著成為像野口英世（Hideyo Noguchi）一樣的科學家，後者是日本國寶級的科學家，在1900年前往美國學習梅毒和黃熱病。
遠藤章非常擅長有機化學。1953年他進入東北大學農學院學習，除了學習有機化學，遠藤章還重點學習了生物化學和應用微生物學。當時，日本許多製藥公司和大學都在積極研究和開發有效的抗生素。遠藤章回憶這段經歷時如是說，“作為一名學生，我對抗生素挽救了許多傳染病患者的生命印象深刻”。
1957年大學畢業後，遠藤章加入了位於東京的製藥公司——三共製藥公司（Sankyo，即今天的第一三共株式會社），在一個應用微生物學小組開發一種新的果膠酶，以水解汙染葡萄酒和蘋果酒的果膠。
1958年，在篩選了250種真菌之後，遠藤章發現了一種能生產果膠酶的葡萄寄生真菌。一年後，這種新酶被商業化，並且在市場上炙手可熱。隨後遠藤章對這種真菌進行了純化，並闡明瞭其性質。基於這些研究，遠藤章1966年獲得了東北大學的博士學位。
圖1 青年遠藤章，圖源scienceheroes
赴美學習
在這個時期，遠藤章對膽固醇的生物合成產生了濃厚興趣。
1965年底，遠藤章給康拉德·布洛赫（Konrad Bloch）寫了一封信，表示希望在他的帶領下學習。當時，布洛赫剛剛因膽固醇及脂肪酸生物合成的研究，而獲得1964年的諾貝爾獎。
不幸的是，遠藤章申請的1966年秋季課程，名額已經滿了。 最終他來到紐約的阿爾伯特·愛因斯坦醫學院分子生物學系學習，在著名生物化學家伯納德·霍雷克（Bernard Horecker）的指導下，研究一種與細菌細胞壁脂多糖生物合成有關的酶。
經過兩年的努力，遠藤章成功純化出了這種不穩定的酶，並證明了酶-磷脂複合物的形成對其作用至關重要。
在美國，細心的遠藤章注意到，他身邊的老年人和超重的人非常多。更令遠藤章驚訝的是，與日本人相比，美國人有著相當豐富的飲食習慣。他回憶說：“人們在吃牛排之前就把脂肪剔除，在我看來真的很奇怪。這是一種文化衝擊，在日本這是不可想象的。”
此外，在遠藤章居住的社群中，有許多老年夫婦獨自生活。他時常看到救護車來，將心臟病發作的老人送往醫院。而當時，冠心病是美國的主要死因，當時美國患有高膽固醇血癥（冠心病的先兆）的人數，已超過1000萬人。
人體內的膽固醇來源主要有兩種，可以由身體合成，也可以從食物中吸收穫取。十九世紀六十年代，研究表明在人類中，肝臟中產生的膽固醇遠遠超過了飲食中吸收的膽固醇，而HMG-CoA還原酶是膽固醇合成過程中的關鍵酶，被證明是控制膽固醇合成速度的酶。基於這些事實，遠藤章推測膽固醇合成抑制劑，特別是HMG-CoA還原酶抑制劑，將是降低膽固醇的有效試劑。
當時的情況是，市面上降脂藥種類眾多，如氯貝特、煙酸和膽胺，但沒有一種被認為是安全有效的。而且，尚未開發出HMG-CoA還原酶抑制劑。 這段在紐約的生活經歷，讓具有超高科學敏銳性的遠藤章意識到了開發降膽固醇藥物的重要性。1968年8月，在美國順利完成學習的遠藤章，返回東京繼續攻克這個難題。
發現美伐他汀
回國後，三共研究實驗室給了遠藤章很大的自由，使得他有機會從事自己選擇的專案。
遠藤章大膽地提出了一個想法：在真菌中尋找能阻止HMG-CoA還原酶的物質。 他非常瞭解青黴素和鏈黴素的故事，在大學期間，他就熟讀了弗萊明（青黴素的發現者，獲1945年的諾貝爾獎）傳記的日語譯本。遠藤章知道細菌與人類一樣，也需要膽固醇，才能使細胞壁保持在一起。因此，他認為某種真菌可能會進化出某種物質，作為對需要固醇生長的微生物的防禦機制。
現在，只需要找到合適的真菌即可。遠藤章說服了三共，讓剛加入該公司的化學家黑田和兩名實驗室助理幫助他。
1971年4月，他們開始了工作。受弗萊明在黴菌方面成功的啟發，遠藤章團隊開始使用大量的真菌培養液篩選合適的化合物，這其中還涉及到複雜的檢測技術。“就像買彩票一樣，這是一個賭注”，遠藤章在自述中回憶道。
此時，遠藤章和他的團隊表現出了驚人的毅力。兩年多來，他們在東京南部一個火車廠附近的實驗室裡，夜以繼日地工作。回憶起那段時光，遠藤章說，“我們每天都要做艱苦的工作，直到疲憊不堪。”
篩選了上千支真菌後，遠藤章團隊沒有得到任何滿意的發現，但是他們依然沒有放棄。
也許是上天眷顧，一年後，篩選到第3800株真菌後，他們發現黴菌的培養液顯示出強大的抑制活性。活性成分被證明是已知的物質——橘黴素，能夠強烈抑制HMG-CoA還原酶，並且降低了大鼠的血清膽固醇水平。但是，由於其對腎臟的毒性，該研究被暫停。儘管如此，這種初步篩選的經驗給了他們極大的希望和勇氣，堅定了他們未來可以發現更好的活性物質的信心。
轉眼到了1972年仲夏，遠藤章團隊已經檢測了多達6000株真菌培養液，終於找到了第二個具有活性的真菌培養液：從京都一家雜糧店收集的大米樣品中分離出來了一支真菌——Penicillium citrinum Pen-51，這是一種藍綠黴菌，會汙染橘子，甜瓜等水果。由於活性化合物生產率非常低，遠藤章又用了一年時間才從培養液中分離出活性成分。
最終，在1973年7月，遠藤章分離出了抑制性化合物——ML-236B，也叫做美伐他汀（Mevastatin）。 於是第一個他汀就這樣誕生了。
拿到美伐他汀的遠藤章，很快意識到，美伐他汀和甲羥戊酸（HMG-CoA還原酶反應產物）的結構相似，這提示美伐他汀可能是HMG-CoA還原酶的競爭性抑制劑，這完全符合遠藤章最初的目標。遠藤章難掩興奮之情，在後來的自述中，他稱 “美伐他汀是大自然的禮物”。
圖2 Penicillium citrinum Pen-51，產生美伐他汀的真菌 | 圖源[1]
艱難的他汀研發程序
獲得了美伐他汀的遠藤章，自然希望快速推進藥物研發程序。很快，體外實驗就傳出了好訊息，在很多哺乳動物細胞中，美伐他汀能夠強烈抑制乙醯輔酶A合成甾醇，而且在家族性高膽固醇血癥患者的細胞上也能正常發揮作用。 一切都很符合預期，但是遠藤章很快就遇到了艱鉅的挑戰。
1974年，遠藤章在大鼠上做實驗，美伐他汀卻沒有任何效果。這樣的結果讓遠藤章十分沮喪。在大鼠，狗和猴子上不起作用，更別提去說服生物學家評估美伐他汀的作用。這也就意味著兩年的艱辛工作和6,000多次測試都白白打了水漂。
幸運的是，儘管三共對開發降低膽固醇的藥物不感興趣，但仍允許該專案繼續進行。在接下來的兩年中，遠藤章埋頭研究，闡明瞭美伐他汀的作用機理，及其在大鼠中無效的原因。
1976年早春，萬物復甦，也許是大自然刻意的安排，要送給遠藤章另外一份驚喜。
三共的病理學家北野紀敏（Noritoshi Kitano）由於在做研究，一直在養下蛋的母雞。一直受到小鼠實驗結果困擾的遠藤章，有一天晚上碰巧在實驗室附近遇到北野紀敏。兩人交流一番後，北野紀敏瞭解了遠藤章的困境，此時他手裡正好有一批要被處死的母雞，他同意提供給遠藤章一些母雞做美伐他汀的實驗。出人意料的是，接受美伐他汀兩週後的母雞血漿膽固醇降低了34％，實驗取得了巨大的成功。
不久之後，他們又在狗和猴子體內證實了美伐他汀降低膽固醇的作用，這些結果證明了美伐他汀在動物上的降脂作用。美伐他汀在動物上的應用效果，就這樣被解決了。
這裡還有一段非常有趣的插曲，大約在同一時期，來自英國的研究人員也從另一種藍綠色黴菌中發現了美伐他汀可以作為一種抗菌劑。然而，由於無法降低大鼠和小鼠的血膽固醇，他們沒能將 HMG-CoA 還原酶抑制劑開發成降膽固醇劑。事後看，將實驗動物從大鼠換成母雞，恰好出現陽性結果，並不是誰都擁有這般巧合和運氣。
可即便是幸運女神眷顧，遠藤章接下來的工作進行的也並不順利，他很快又遇到了第二個巨大挑戰。在接受美伐他汀的大鼠肝細胞中，連續五週檢測到微晶結構。很多毒理學家質疑這些結構是有毒物質。這迫使遠藤章又花了九個月的時間，才將這些微晶結構鑑定為無毒膽固醇。
但是科學上的成功之後，遠藤章和同事之間卻產生了分歧。因為沒有先例，三共的同事們對他的發現並不熱情。遠藤章事後回憶說，“他們更喜歡對當時已有的膽固醇藥物進行改良”。 在只有實驗室老闆的支援下，遠藤章在大阪大學進行了一次秘密實驗。
大阪大學附屬醫院一位名叫山本亨的醫生，正在治療遺傳缺陷的高膽固醇血癥的患者。一天晚上，遠藤章在家打電話給山本亨，約定了進行人體試驗時間，因此他的同事們並不瞭解這項實驗。遠藤章親自準備了藥物樣品，並將其帶到大阪。在今天，這樣的試驗通常需要獲得審查委員會和日本藥品和醫療器械局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）的許可，但這些步驟在當時並不是必要的。
這位首次接受他汀類藥物治療的患者，是一名18歲的女性，也是首次出現他汀類藥物偶發的副作用—— 肌肉疼痛的病例。當時，山本亨給這位病人使用了很大劑量的美伐他汀，她變得十分虛弱，無法走路。遠藤章的老闆建議他立即停止試驗。
然而，山本亨堅持要繼續下去。他在第一個病人身上停藥後，這位18歲的病人竟然奇蹟般地康復了。他也在其他患者身上嘗試了小劑量的美伐他汀，根據他後來發表的一篇論文，它成功地使9位患者的膽固醇降低了27％。據山本亨透露，第一位患者後來接受了其他藥物的治療，如今擁有幸福的家庭，生了一個女兒，仍住在日本南部。
圖3 1978年首次接受美伐他汀治療的患者，七年後和她的女兒 | 圖源[1]
當遠藤章把人體上的試驗結果拿給三共看後，三共終於同意進行正式的美伐他汀臨床測試。這一段偷偷進行的人體試驗，側面也反映了三共對遠藤章的科研成果不夠重視。
也許是帶著這種失望，在完成了這一系列的工作後，遠藤章認為在三共已經盡己所能，遂決定從三共辭職，去東京農工大學任教。與三共的分手並不愉快，遠藤章曾抱怨說，“公司阻止他實驗室裡的科學家們幫助他往車上搬檔案”。
他汀商品化，默克公司進入
事實上，率先將他汀類藥物的開發推向市場的，是美國默克公司。日本三共卻與真正意義上第一個他汀類藥物的研發失之交臂。
當時，三共並不是唯一一家從事他汀類藥物研究的公司，而且在無意中幫助了競爭對手默克公司。
1976年夏天，三共授權默克公司，有權訪問遠藤章研究的他汀藥物的資料和方法。這其實在業內並不少見，一些公司經常將此類資訊釋出給潛在的業務合作伙伴。但巧合的是，他們之間的協議存在一個巨大漏洞：如果默克公司在另一種真菌副產品中，發現了相同的抗膽固醇特性，默克公司就不虧欠三共任何東西。
果然在1978年，默克公司在另一種真菌中發現了一種與美伐他汀幾乎相同的物質，被稱為洛伐他汀。與此同時，剛到東京農業大學任職的頭幾個月，遠藤章也獨立發現了這種物質。但是默克公司在美國擁有專利，並於1987年獲得美國FDA的批准，洛伐他汀成為首個商品化的他汀類藥物（商品名為美降之）。
在洛伐他汀之後，他汀類藥物被不斷升級改進。大名鼎鼎的“舒降之”問世（即辛伐他汀，僅比洛伐他汀多了一個甲基）。後來，三共放棄了美伐他汀，又開發了具有額外羥基的普伐他汀，並於1989年投放市場。隨後又有五種其他合成他汀類藥物（氟伐他汀，西立伐他汀，阿託伐他汀，羅伐他汀和匹伐他汀）被相繼開發。由於有肌病副作用的報道，西立伐他汀最終被停用。
到二十世紀九十年代中期，他汀類藥物成為醫學界的熱度話題。十多次大規模臨床試驗表明，他汀類藥物有效降低了低密度脂蛋白-膽固醇、冠狀動脈疾病的發生率以及總體死亡率。此外，他汀類藥物還被證明可以降低25-30％的中風發生率。每種他汀類藥物，每年都會帶來數十億美元的銷售額。如今，輝瑞公司的立普妥也是一種他汀類藥物，但化學結構不同於遠藤章最初的發現，每年的銷售額為135億美元，已經成為藥物銷售史上的 “重磅炸彈”。
據統計，他汀類藥物是目前世界上僅次於癌症藥物的第二大處方藥，在2007年的總產值為337億美元。
天賦與汗水兼具的偉大科學家
過去，心臟病被認為是衰老的必然結果，但是由於他汀類藥物的治療，現在可以延遲或預防心臟病。 遠藤章的工作拯救了許多人的生命，這對醫學進步和人類健康都產生了巨大的影響。雖然在三共公司的網站上，有關美伐他汀的發現歷史，找不到關於遠藤章貢獻的隻言片語。但該公司的一位發言人說，“遠藤章是發現第一個他汀類藥物的核心人物”。
邁克爾·布朗和約瑟夫·戈德茨坦因其在膽固醇方面的研究獲得了1985年的諾貝爾獎。2004年，他們寫道：“數百萬人，透過他汀類藥物治療延長了生命，都應歸功於遠藤章”。
圖4 老年遠藤章 | 圖源princemahidolaward
由於這些成就，遠藤章曾獲得日本首個華倫·阿波特獎，拉斯克臨床醫學研究獎，也是首位名列全美髮明家殿堂的日本人，並於2017年榮獲蓋爾德納國際獎。
遠藤章對自己的科學研究成果，在現實世界中產生了影響感到振奮，“自少年時代起，我就一直想做一個為社會謀福利的人，這是我的夢想，最後透過發現他汀類藥物實現了這一夢想。但我作為科學家的成功，遠遠超出了我剛開始工作時的預期。”
目前，據估計每天有4000萬的患者，服用他汀類藥物以預防冠心病和中風。他汀類藥物的發現及推廣，是一段極其艱辛的過程。在這個複雜的戰役中，遠藤章功勳卓著。他具備了成功科學家應有的一切素養：強大的專業背景，敏銳的科學嗅覺，大膽假設、小心求證的科學精神，堅韌執著，戰勝困難的科學品質，當然還需要一點運氣。無可爭辯的事實是，天賦與汗水成就了這位偉大的科學家。他的智慧和堅持，已經永遠銘刻在人類進步的歷史上，任何時候都熠熠生輝。
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