黑科技！AI藥物研發新趨勢，全球首個AI發現的新藥進入臨床試驗

圖片來自medium.com

撰文 | 紀 十

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人工智慧發現的新藥物首次進入臨床試驗

自2017年，阿爾法狗與李世石一戰成名後，此後有關人工智慧下一個轉戰領域是什麼的討論就層出不窮，其中人工智慧對醫藥以及生命科學的變革被認為是最有前景的方向之一。

然而，誰也沒想到僅僅過去4年時間，人工智慧在醫藥領域的應用就蓬勃發展起來，而且它已不再滿足於發現新的蛋白質結構、新的候選化合物，人工智慧甚至被用來發現一個全新的分子靶點，再透過它設計的全新化合物作用這個靶點，從而研發出治療人類疾病的救命藥。

這種全新正規化的新藥研發，顯然已經脫離了此前傳統的基於知識和經驗總結的新藥研發模式，未來會逐漸成為一種趨勢嗎？

11月30日，人工智慧藥物研發頭部企業之一的英矽智慧（Insilico Medicine）宣佈，在ISM001-055的首次微劑量人體試驗中，已完成第一例健康志願者的臨床給藥。ISM001-055是由英矽智慧端到端人工智慧藥物研發平臺Pharma.AI所發現的候選藥物，這是一種具有全球首創新藥潛力、針對全新靶點的全新小分子抑制劑，正在被開發用於治療特發性肺纖維化（IPF），一種導致肺功能進行性、不可逆轉下降的慢性肺部疾病。

據相關資料介紹，在多項臨床前研究包括體內外生物學、藥代動力學和動物安全性研究中，ISM001-055均表現出巨大的開發潛力。該化合物顯著改善了肌成纖維細胞的形成，而控制肌成纖維細胞的形成有助於減緩纖維化的發展。同時，ISM001-055的全新靶點還與泛纖維化領域的其他適應症具有潛在相關性。

事實上，這並不是人類第一次將人工智慧研發的藥物推進到臨床試驗階段。同屬人工智慧藥物研發領域第一梯隊的Exscientia公司，在2020年初就報告了第一個進入臨床試驗的AI設計的候選藥物，之後公司的其他管線也緊隨其後，迅速向臨床的里程碑邁進。但從已公開資料中，AI設計的候選藥物的結構創新能力並沒有讓大家太過激動。

值得一提的是，英矽智慧宣佈進入臨床的在研管線，是據我們所知有史以來首個由人工智慧發現的具有全新靶點和新分子結構的候選藥物。由於結構新穎的分子更有可能成為有希望的新療法的來源，這使得此次英矽智慧進入臨床的在研管線，或有望成為人工智慧藥物發現史上的又一個重要里程碑。

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人工智慧賦能藥物研發，到底是怎麼做到的？

實際上，人工智慧已滲透到醫藥研發的各個環節中。透過其發揮的主要作用，我們可歸納以下4個方面：1）靶點和早期藥物發現，2）小分子化合物的設計、生成和最佳化，3）臨床試驗設計，4）現有藥物的再利用。

其中靶點發現和早期藥物發現方面，主要包括分析資料集、形成假設併產生新的見解，確定新的候選藥物，分析健康和患病受試者的樣本資料，從而發現新的生物標誌物和治療靶點；小分子化合物的設計、生成和最佳化方面，即利用神經網路等演算法，提取化合物不同層面的特徵，然後根據這些特徵再進一步進行預測；臨床試驗設計方面，智慧演算法可最佳化臨床試驗的研究設計，它還可分析病歷，從而確定能從新療法中獲益的患者，為臨床試驗尋找出理想的受試者；現有藥物的再利用方面，人工智慧系統能快速識別許多已知藥物的新適應症，從而可以做到老藥新用。

由此可見，人工智慧系統在新藥研發領域大有用武之地。就在前不久的10月，由多家制藥巨頭包括阿斯利康、默克、輝瑞、梯瓦聯合推出的AI藥物研發實驗室AION Labs宣佈正式啟動，展現了跨國藥企對這一領域的關注和看好。連IBM、谷歌、百度這樣的科技巨頭同樣對這一領域興趣濃厚，11月初谷歌母公司Alphabet公司宣佈成立一家以人工智慧來篩選藥物的公司Isomorphic，Deepmind 的CEO Demis Hassabis將同時出任Isomorphic這家公司的CEO。

那麼，在一眾AI藥物研發公司和專案中脫穎而出，英矽智慧在人工智慧製藥方面有哪些獨特的技術？其率先發現的候選藥物ISM001-055，並使其進入臨床的關鍵技術是什麼？從其官網的資料看來，這一全球首個人工智慧系統新發現的抗肺纖維化候選藥物，離不開其自主研發的Pharma.AI人工智慧平臺的作用：靶點發現引擎PandaOmics和化合物設計和生成擎Chemistry42。

英矽智慧端到端藥物研發平臺Pharma.AI

其中PandaOmics，採用一種名為iPanda的專利通路分析方法，來推斷通路啟用或抑制，可以分析正在研究的疾病相關聯的重要試驗基因，以及相關資料集和研究成果、經費撥款、專利、臨床試驗等之間明確或隱藏的聯絡，從而能夠識別靶點，並對靶點進行評估，將它們與相關聯的疾病關聯起來。

確定靶點後，Chemistry42平臺可以針對這個新發現的靶點設計和生成具有所需特性的全新化合物，該平臺利用生成式對抗網路（GAN）和深度學習系統對指定靶點設計和生成全新的小分子化合物。平臺整合了與小分子化合物成藥性相關指標因素，如：分子量、氫鍵供體受體數量、含雜原子數量、cLop等引數，可供定製化生成小分子化合物。同時，平臺對所生成化合物的新穎性以及合成難度都有量化評估，賦能從發現苗頭化合物到最佳化篩選化合物結構的全流程。

在人工智慧平臺的加持下，從靶點發現、化合物篩選再到完成臨床前試驗提名臨床前候選化合物（PCC），英矽智慧僅用了18個月，藥物研發成本僅為260萬美元。而通常情況下，一個藥物研發專案從確定靶點到提名臨床前候選化合物可能需要上億美元，而且時間方面也是以年來計算的。人工智慧大大節約了藥物研發成本，提高了時間效率。

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製藥公司紛紛看好人工智慧在藥物開發上的作用

新藥研發被公認是一個時間長、耗費大、風險大的漫長過程。2014年，塔夫茨大學藥品研發研究中心（The Tufts Center for the Study of Drug Development，CSDD）透過既往獲批的藥物資料發現，研發一個新藥至少需要10年、26億美元的巨大投入，這一數字較2003年費用提高了45%。

因此，當計算機開始在各行各業普及的時候，藥物研發人員就在設想利用計算機強大的大規模計算優勢進行藥物開發。於是上世紀末，在醫藥工業領域，就誕生了一門多學科交叉的新學科——計算機輔助藥物研發計 (computer aided drug design)，大大地優化了先導化合物的設計。

近些年來，隨著大資料和人工智慧技術如火如荼地發展，以資料為基礎的人工智慧醫藥研發正規化於是應運而生，它本質上是透過機器自主學習資料、挖掘資料，從而總結歸納出專家經驗之外的藥物研發規律，最佳化藥物研發各個環節。

全球32家頂尖的人工智慧藥物發現公司在藥物發現和AI兩個緯度的競爭力

2020年，全球240家人工智慧藥物發現公司分佈圖

可以說，人工智慧系統在生命科學以及藥物發現領域已貫穿了藥品開發的全過程。目前，全球約有240家人工智慧藥物發現公司，僅2020年，這個領域的新創公司就吸引了19億美元的投資。它們主要聚集在北美以及歐洲地區，中國以及亞洲其他地區也是該領域增長較快的地區之一。

事實上，這一領域也在快速發展和演化。有分析指出，人工智慧新藥研發領域的初創企業正在分化，大量資源、財務槓桿和技術優勢將集中在少數幾個優秀的企業手上，而其他落後一些的公司將會獲得更少的資源。

近年來，人工智慧在醫藥領域也取得了諸多重要成果。如2018年，DeepMind開發出AlphaFold平臺，其基於深度神經網路來預測蛋白質3D結構，無需使用之前解析的蛋白質作為模板，就能準確地預測蛋白質的結構。目前，Deepmind已預測出35萬個人類、斑馬魚以及果蠅的蛋白結構。更令人驚訝的是，今年年底這一數字將會從目前的35萬突破至1.3億。

2019年，英矽智慧發表了首個使用基於生成式對抗網路（GAN）開發出在體內具有活性的候選藥物系統，46天內就發現了一個候選藥物。該成果發表在Nature Biotechnology上，亦被列為AI製藥興起的標誌性事件之一，這一方法相比傳統方法大大縮短了藥物開發的時間。

除此之外，人工智慧在臨床試驗患者篩選方面也大有用武之地，如Mendel Recruit利用自然語言掃描文件和臨床記錄，在篩選出合格的受試者方面比常規方法提高了24-50%的效率。

“人工智慧為藥物發現提供了一種方法，搜尋資訊並發現訊號，這使得藥物發現的成功不是偶然發生的，而是一種可重複的方法和步驟，這種技術是革命性的。”2013年諾貝爾化學獎獲得者、英矽智慧科學諮詢委員會成員邁克爾·萊維特（Michael Levitt）說，“我個人非常感謝人工智慧藥物化學的出現。我認為，整個藥物發現過程的效率越來越低。它需要一些舉措來從根本上振興它。從開始到結束都加入人工智慧是一個思路，從本質上講，人工智慧是帶來儘可能多的資訊，並以一種巧妙的、平衡的方式處理資訊。這顯然是正確的方式。”

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人工智慧在藥物發現領域的趨勢

據LEK的分析報告，在未來5到10年內，人工智慧會成為藥企運營模式中的標準配置。

未來人工智慧在醫藥開發領域將會發揮更大的作用，正如60多年前登月第一人阿姆斯特朗的那個名言：個人的一小步，人類的一大步。此次ISM001-055正式進入臨床，也許是在醫藥開發領域邁出的一小步，但它會是人工智慧進入製藥領域的一大步，未來會有更多更重要的成果出現，越來越多的製藥公司會擁抱人工智慧。

傳統的新藥研發模式，約90%的候選藥物無法最後成功上市，因此也推高了藥物研發成本。人工智慧不僅能加速新藥開發，同時也會提升藥物研發的成功率，製藥公司可以享受更長的上市後專利保護週期，更為關鍵的是，研發出來的藥物也會更便宜。

儘管目前，距離第一個由人工智慧發現的新藥上市，仍有一段漫長的時間，但我想這一時間肯定比傳統的藥物研發模式等待的時間要短許多。更為關鍵的是：越來越多的人能吃上便宜的救命藥。

參考資料

1.2021中國AI計算製藥產業報告：藥物發現篇. 億歐.

2.人工智慧在生命科學領域的應用：貫穿藥品生命週期的制勝之道. LEK.

3.AI for Drug Discovery, Biomarker Development and. Advanced R&D Landscape Overview 2020.

4.Insilico Medicine initiates First-in-Human study with ISM001-055, a novel drug discovered using artificial intelligence.