間歇性減肥，持續性發呆的奇點糕，每每感慨，減肥之難，難於上青天。
2個月前，奇點糕向大家介紹了一篇《細胞》子刊上發表的論文，研究發現，由於能量補償機制，運動相關卡路里消耗所帶來的減肥效果，被打了好大的折扣~
好吧好吧，那更得管住嘴啦。嗚嗚嗚，可是臣妾做不到啊TT，或許，變胖非我本意，而是掌管飽腹感和食慾的大腦神經網路出了問題？
來自芬蘭圖爾庫PET中心的Tatu Kantonen等人在《國際肥胖雜誌》期刊上發表重要研究成果[1]，基於41名男性非肥胖人群的三示蹤正電子發射斷層掃描資料，他們發現早在肥胖之前，大腦中已經出現了促進肥胖的變化。
雖然已有研究表明，肥胖人群的大腦胰島素敏感性和神經遞質功能異於常人。但迄今為止，這是首個探索這些大腦功能改變是否發生在肥胖前的研究，對肥胖的預防和治療具有重大意義。
不知道大家有沒有類似的體驗，明明不餓，卻很想吃東西，一不留神，就又又又月半了。
其實，人體能量平衡調節是一個複雜而精妙的過程，與神經體液機制，以及大腦的獎賞迴路密切相關[2]。
獎賞迴路到底有多牛？
20世紀50年代，加拿大研究者將小鼠的皮質下區域和一個小踏板相連，每當小鼠按下踏板，相連的神經元就會被啟用。很快，他們發現，小鼠只顧著踩踏板，竟把自己活活餓死。大腦獎賞迴路也由此被發現。
這個實驗中，踩踏板帶來的神經元啟用給予小鼠愉悅感；但我們的日常生活中，很多情況下，進食可以刺激獎賞迴路，成為我們的快樂源泉。
在病態肥胖的人群、齧齒動物中，可見一些大腦的變化，如胰島素抵抗[3-4]，以及μ-阿片類受體（MOR）和大麻素1受體（CB1R）可用性的下調[5-6]。讓人不解的是，這些究竟是發生在肥胖前還是肥胖後呢？
Tatu Kantonen等人將目光對準了非肥胖人群，開啟了探尋之路。基於BMI、空閒時間體育活動和家族性肥胖風險，他們把透過篩選的41名男性分到了2組，高風險組（19人）和低風險組（22人）。
參與者的基線特徵
那麼，家族性肥胖風險又是如何定義的呢？研究者基於受試者父母超重/肥胖、2型糖尿病（T2D）的情況進行賦值，區間為0-4。
緊接著，Tatu Kantonen等人對受試者進行了PET成像的檢測，分別基於[18F]FDG、[11C]carfentanil 和 [18F]FMPEP-d2示蹤，獲取了高胰島素-正血糖鉗夾下的大腦葡萄糖攝取（BGU）、μ-阿片類受體（MOR）和大麻素1受體（CB1R）情況的資料。
接下來，研究者提出了一個問題：高風險組和低風險組之間，是否存在以上指標的差異呢？
其實，此前就有研究報道，高胰島素情況下，病態肥胖者的腦葡萄糖攝取普遍增加[3]。
而Tatu Kantonen等人研究也發現，高肥胖風險人群多個腦區的大腦葡萄糖攝取明顯升高，重點分佈在額顳葉、扣帶皮層、下丘腦，以及雙側的島葉和殼核中。可見，大腦胰島素抵抗在肥胖前就已經悄然發生。
但μ-阿片類受體和大麻素1受體的可用性在兩組間並無顯著差異。
雖然還沒變胖，但是高風險人群的多個腦區BGU已經大不一樣了~
Tatu Kantonen等人並未止步於此，他們的下一個問題是：在不同腦區，不同型別的風險因素（BMI、體育鍛煉和家族性肥胖風險）和研究指標（大腦葡萄糖攝取、μ-阿片類受體、大麻素1受體）之間是否具有相關性？
貝葉斯分層分析顯示，家族性肥胖風險與大腦葡萄糖攝取在多個腦區呈強相關。中樞胰島素抵抗，再加上神經受體訊號的改變，可能導致食物攝入量增加和體重增長。
a）家族性肥胖風險與腦葡萄糖攝取正相關的腦區：滿滿當當，相當廣泛
b）家族性肥胖風險與μ-阿片類受體可用性負相關的腦區：主要分佈在前額葉、腦島和紋狀體
在前額葉、腦島和紋狀體等腦區，家族性肥胖風險與μ-阿片類受體（MOR）可用性呈負相關。
或許MOR下調使得個體對於食物獎賞更為敏感，又或許是機體想透過攝入過量食物來補償MOR可用性的減少，總之導致了暴飲暴食[7-8]。
此外，既往研究顯示，肥胖人群中，血清大麻素（AEA）增加，並伴隨著大麻素1受體（CB1R）基因表達的減少[9]。動物研究發現，AEA可透過啟用中樞CB1R來刺激食物攝入，並放大甜味的獎賞效應[10]。
而在Tatu Kantonen等人的研究中，不難發現，這種情況已經發生在肥胖前。並且，家族肥胖風險越高，大麻素1受體可用性越低。
本文作者Tatu Kantonen博士說道[11]，控制飽腹感和食慾的中樞神經網路紊亂在肥胖發生之前就已經出現，這些大腦變化與家族性肥胖風險因素密切相關。這表明大腦和中樞神經系統有望成為治療肥胖的重要靶點。
當然，這項研究還是具有一些侷限性。如受試者人群僅限男性，研究結論是否適用於女性尚且存疑；再者，研究中僅評估了家族性肥胖風險，並無具體受試者的基因圖譜，因此也無法直接確定肥胖遺傳風險。
最關鍵的是，作為一項橫斷面研究，研究者只能進行一些相關性分析，究竟是雞生蛋還是蛋生雞，仍是不得而知。因此，關於大腦訊號改變引起體重增加的這個假設，後續仍需透過評估受試者的飲食表現來判斷。
參考文獻：
[1] Kantonen T, Pekkarinen L, Karjalainen T, et al. Obesity risk is associated with altered cerebral glucose metabolism and decreased μ-opioid and CB1 receptor availability [published online ahead of print, 2021 Nov 2]. Int J Obes (Lond). 2021;10.1038/s41366-021-00996-y. doi:10.1038/s41366-021-00996-y.
[2] Guyenet SJ, Schwartz MW. Clinical review: Regulation of food intake, energy balance, and body fat mass: implications for the pathogenesis and treatment of obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):745-755. doi:10.1210/jc.2011-2525.
[3] Tuulari JJ, Karlsson HK, Hirvonen J, et al. Weight loss after bariatric surgery reverses insulin-induced increases in brain glucose metabolism of the morbidly obese [published correction appears in Diabetes. 2017 Oct;66(10 ):2724]. Diabetes. 2013;62(8):2747-2751. doi:10.2337/db12-1460.
[4] Anthony K, Reed LJ, Dunn JT, et al. Attenuation of insulin-evoked responses in brain networks controlling appetite and reward in insulin resistance: the cerebral basis for impaired control of food intake in metabolic syndrome?. Diabetes. 2006;55(11):2986-2992. doi:10.2337/db06-0376.
[5] Karlsson HK, Tuulari JJ, Tuominen L, et al. Weight loss after bariatric surgery normalizes brain opioid receptors in morbid obesity. Mol Psychiatry. 2016;21(8):1057-1062. doi:10.1038/mp.2015.153.
[6] Harrold JA, Elliott JC, King PJ, Widdowson PS, Williams G. Down-regulation of cannabinoid-1 (CB-1) receptors in specific extrahypothalamic regions of rats with dietary obesity: a role for endogenous cannabinoids in driving appetite for palatable food?. Brain Res. 2002;952(2):232-238. doi:10.1016/s0006-8993(02)03245-6.
[7] Kantonen T, Karjalainen T, Pekkarinen L, et al. Cerebral μ-opioid and CB1 receptor systems have distinct roles in human feeding behavior. Transl Psychiatry. 2021;11(1):442. Published 2021 Aug 27. doi:10.1038/s41398-021-01559-5.
[8] Tuulari JJ, Tuominen L, de Boer FE, et al. Feeding Releases Endogenous Opioids in Humans. J Neurosci. 2017;37(34):8284-8291. doi:10.1523/JNEUROSCI.0976-17.2017.
[9] Engeli S, Böhnke J, Feldpausch M, et al. Activation of the peripheral endocannabinoid system in human obesity. Diabetes. 2005;54(10):2838-2843. doi:10.2337/diabetes.54.10.2838.
[10] Mahler SV, Smith KS, Berridge KC. Endocannabinoid hedonic hotspot for sensory pleasure: anandamide in nucleus accumbens shell enhances 'liking' of a sweet reward. Neuropsychopharmacology. 2007;32(11):2267-2278. doi:10.1038/sj.npp.1301376.
[11] https://www.sciencedaily.com/releases/2021/11/211103115454.htm
責任編輯 | 代絲雨
