這一龐大罕見病患者群體，卻往往陷入“無藥可用”或“用不起藥”的困境，企業研發成本高，市場規模小，現行醫保系統尚未覆蓋等原因，致使中國孤兒藥市場無法發展。
文 /曹凱 馬子頌
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四年前，49歲的陳善仁（化名）是一名國企職工，20年前，他發現自己看東西出現重影，因為未影響生活，起先並未在意。
不過，隨著病情的發展，陳善仁開始明白，自己可能已經遺傳了父親的“脊髓小腦共濟失調症”。
脊髓小腦共濟失調症是一種罕見病，在國外文獻中的發病率在十萬分之六左右。因為中國缺乏相關的流行病學調查，中日醫院運動障礙與神經遺傳病研究中心負責人顧衛紅估算，中國這種病的患者數量可能在10萬左右。
一旦發病，患者會出現說話言語不清、走路不穩、行動不便、視物成雙等症狀，一些樂觀的患者，形象地稱自己為“企鵝家族”。
2011年的時候，陳善仁已經被確診，並接受了一些運動、康復治療，效果並不明顯。後來他從一位醫生的部落格上看到了希望：一種在日本上市的處方藥“他替瑞林”可以部分緩解自己的症狀。
脊髓小腦共濟失調症與運動神經退行性改變有關。他替瑞林能促進甲狀腺激素釋放，儘管不能根治疾病，但是可以興奮運動皮層，提高患者的運動控制能力。
彼時，儘管他替瑞林在日本上市已經有15年之久，卻未進入中國市場。2013年，陳善仁找到一位在日留學生，代購了一部分藥品，他清楚記得，第一次買了數盒他替瑞林，總共花費了12萬元。
陳善仁每天需服用兩片他替瑞林，摺合下來，需要數百元，令他難以承受。經病友介紹，陳善仁找到上海的一家代購商，可以更便宜的價格購得藥物，即使這樣，每個月的費用也要五六千元。
到了2015年，日本大阪的鳳凰醫院推出國際線上醫療服務，透過影片診斷了陳善仁的疾病。雖然診療費用高達9000元，但是因為可以直接從日本的醫療機構買藥，藥費得以進一步下降。如今，陳善仁病情還算控制得不錯，依然能夠堅持工作。
陳善仁的遭遇只是中國罕見病患者群體的一個縮影。
2020年，國家衛生健康委員會主任馬曉偉曾披露,中國有各類罕見病患者約2000萬人。北京大學醫學部醫學遺傳學系副主任黃昱計算，中國的罕見病患者有可能超過1億人，“幾乎每個人都可能攜帶著一種或幾種致病基因，沒有哪個人是完美的”，罕見病藥物通常被稱為“孤兒藥”。
這一龐大患者群體，卻往往陷入“無藥可用”或“用不起藥”的困境，企業研發成本高，市場規模小，現行醫保系統尚未覆蓋等原因，致使中國孤兒藥市場無法發展。
無藥可用的煩惱
在中國的脊髓小腦共濟失調症患者中，有不少人與陳善仁一樣，需要透過海外代購他替瑞林來緩解病情。
不僅是他替瑞林這樣的新藥無法在中國購買，另一些可以治療罕見病的老藥也存在類似的情況，一部分先天性高胰島素血癥（CHI）患者的救命藥就屬於後者。
CHI大多出現在新生兒身上，出生數天內就會表現出嚴重而持續性的低血糖症。
北京大學第一醫院兒科教授楊豔玲解釋，人的大腦在出生時並未發育完全，持續低血糖可能影響大腦發育，患兒發病時會出現抽搐等症狀，如果不及時治療，CHI有可能會導致患者智力低下、癱瘓，甚至死亡。
一些研究文獻指出，部分CHI患兒如果及時服用二氮嗪，病情能夠得到很好的控制。而且，與脊髓小腦共濟失調症不同，患兒只需服用二氮嗪到6歲，待大腦發育完全，就可以停止服藥，在實際案例中，很多患兒甚至在3歲就可以停藥。
二氮嗪曾經作為降壓藥在國內普遍使用，如今已在市場上消失。目前，國內只有一家企業持有二氮嗪原料藥批准文號，卻早已停產。
一些患兒家長只能四處尋藥，並各自從香港、美國、印度、歐洲代購藥品。海外代購的二氮嗪，水劑大約在2000元左右一瓶，一個月大概要服用一瓶；如果是膠囊劑，每盒的價格是800多元，能夠用兩三個月。
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脊髓小腦共濟失調症和先天性高胰島素血癥都屬於罕見病。
罕見病之所以“罕見”，是因為發病率極低。世界衛生組織對罕見病的定義為患病人數佔總人口的0.65‰－1‰。2014年冰桶挑戰的“漸凍人症”（肌萎縮側索硬化症）是近年最引人注意的罕見病。除此之外，還有血友病、地中海貧血、白化病、戈謝病、結節性硬化症、軟骨發育不全症等。
以前，很多像陳善仁一樣的罕見病患者的遭遇並不為人所知，但藉助網際網路的力量，不少患者得以“抱團取暖”。
住在北京的陳曉冬也是一位脊髓小腦共濟失調症患者，五六年前發病，一直非常積極參與各種病友的QQ群、微信群的運作。據他估算，透過社交媒體聯絡起來的病友，現在應該有2000多人。
各種罕見病患者都慢慢形成自己的患者組織，罕見病診療也越來越集中到大三甲醫院和教學醫院，缺醫少藥的尷尬凸顯出來。
僅在內分泌領域，常見的就有二氮嗪、羥鈷胺、氟氫可的松片（Fludrocortisone Acetate）、人絨毛膜促性腺激素、胰高血糖素、十一酸睪酮、促腎上腺皮質激素等藥品短缺，而且還有一些連醫生都會暫時遺忘的用量極少的品種。
有代購渠道的商家在各種社交媒體上釋出罕見病藥品代購資訊；一些患者還會不定時在微博發出求助的資訊，希望找到自己想要的藥品。
因為無藥可用，醫生可能會私下指點患者去找代購渠道。由於海外代購渠道來的藥品並不完全合法，一些患者的買藥過程像“地下黨接頭”。
面對這樣的尷尬，楊豔玲認為，海外代購的藥品交易渠道應該透明化，比如允許合格的藥店和企業替罕見病患者代購藥品。
企業不願生產？
“很多認識的企業老總對於罕見病慈善比較感興趣，可是我們一旦談到投入罕見病研發和生產，他們都會謹慎起來。”重慶萊美藥業董事王英告訴《財經·大健康》記者。
在王英看來，因為罕見病的發病率低、病人少，市場規模自然非常小，企業難免會望而卻步。
拿二氮嗪來說，它的傳統用途是用於治療高血壓，同時伴有引發高血糖症的副作用。
上世紀六七十年代，隨著β受體阻滯劑和鈣拮抗劑等降壓藥品的出現，二氮嗪的使用越來越少。
但對於一些特定疾病來說，二氮嗪的副作用卻正是它的價值所在。早在上世紀50年代，醫生就開始利用二氮嗪來治療一些可能導致低血糖的疾病，CHI就屬於這一類疾病。
雙鶴藥業早年間生產的二氮嗪注射液的說明書就提到，該藥適用於“惡性高血壓、高血壓危象”，以及“幼兒特發性低血糖症及胰島素細胞瘤引起的嚴重低血糖”。所謂“幼兒特發性低血糖症”其實就是CHI。
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不過在中國，二氮嗪卻逐漸退出了市場，原因有兩個：用於降壓治療越來越少，僅用於治療CHI無法支撐起生產線；二氮嗪注射液價格實在是太低，企業生產無利可圖。
雙鶴藥業相關人士表示，自己雖然持有二氮嗪原料藥的批准文號，實際上因無市場銷量支撐而沒有生產。
看到患者願意花高價從海外代購，國內有企業曾有過重啟二氮嗪生產的念頭，一度還希望雙鶴能夠轉讓批准文號，最後還是放棄了。原因在於，因為雙鶴藥業的二氮嗪注射液的批准文號已經被登出，即使國內有過生產經驗，如需恢復生產，仍需要重新辦理批准文號，申請程式與新藥無異，耗時漫長，成本不菲。
目前，國內有意仿製他替瑞林的企業正在操作中，也遭遇到王英所說的尷尬：臨床試驗和審批週期太長，大樣本臨床試驗有難度，這在無形中增加了企業投入。
孤兒藥國際藍海
與中國困境相反，國外的孤兒藥市場卻是一片藍海。
上世紀80年代，由於罕見病患者成為不可忽視的特殊群體，美國政府於1983年由里根總統簽署了《孤兒藥法案》，以促進孤兒藥的研發和商業化。日本和歐盟也分別在1993年和2000年出臺了相應的孤兒藥法案。到目前為止，全球共有40多個國家和地區通過了孤兒藥相關法案。
根據美國《孤兒藥法案》的規定，孤兒藥享有七年市場獨佔期，研發費用享受50％的稅收抵免優惠和來自政府的研發資助。除此之外，孤兒藥還能進入快速審批通道，大大縮短了審批時間。之後修訂版的法案還對《處方藥使用者費用法案》裡所涉及的使用者費用進行了豁免。
透過一系列的制度設計，激發了各大藥企對於孤兒藥的熱情，近年來，孤兒藥更是成為國際藥企們的寵兒。
2014年底，美國獲批的孤兒藥達到373個，覆蓋了468個適應症。儘管如此，仍有超過93％的罕見病缺乏針對性的藥物。
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面對廣闊的藍海，藥企紛紛佈局。2010年前後，多家跨國藥企宣佈成立專門的孤兒藥部門。2011年初，歐洲製藥巨頭賽諾菲以200億美元的高價兼併了有“孤兒藥之王”之稱的健贊公司，這使賽諾菲快速挺進孤兒藥市場。其他一些製藥巨頭，如諾華、諾和諾德和禮來也都先後推出了自己的孤兒藥產品。
據EvaluatePharm釋出的2019年有關“孤兒藥”的報告，2018年全球孤兒藥市場為1310億美元。2019年-2024年,該市場將以12.30%的年度複合增長率快速增長,增速將是同時期非孤兒藥市場增速(6%)的2倍。2024年，市場規模可至2420億美元。
國際藥企搶佔孤兒藥市場，看中的正是這一市場的豐厚利益。
在美國，孤兒藥在臨床三期試驗中所需病人平均為538個，而非孤兒藥所需要的病人數量為1491個。因為需要參與的病人數少，孤兒藥臨床三期的平均成本是9700萬美元。如果算上50％的稅收抵免，成本則降至4800萬美元，相較非孤兒藥的1.43億美元的平均成本，僅為後者的三分之一。孤兒藥除了有資金成本的優勢之外，還有時間成本優勢。FDA對孤兒藥的平均審批時間為10.2個月，而對非孤兒藥的平均審批時間為13個月。
就目前進入臨床試驗階段的孤兒藥而言，其總投資成本為58億美元，預期投資收益淨現值為860億美元，預期投資收益率達到了14.9倍。相比之下，非孤兒藥7.9倍的投資收益率就顯得相形見絀了。
這樣看來，有著較低成本和較高收益的孤兒藥成為各大公司哄搶的香餑餑，也就一點都不奇怪了。
最大的難題——支付
除去調動藥企的積極性，孤兒藥發展另一個關鍵在於支付系統的支援。罕見病發展中心主任黃如方表示：“在國內討論孤兒藥，要涉及的方面很多，保險支付體系是重要的一環。”
在美國，孤兒藥的支付有十分健全的保險體系。除了有社會醫療保險（Medicare）和社會醫療救助（Medicaid）這樣的公共醫保之外，還有商業保險提供必要的保險支付。美國將絕大部分孤兒藥都納入醫保，其聯邦醫療保險批准的保健計劃，在患者需要支付的費用超過4350美元時，就可以承擔95％的藥品支出（極個別藥除外），極大緩解了患者的經濟負擔。
而在中國現有的醫保體系之下，大規模擴大醫保對於罕見病的支付並不現實。一位國家衛健委官員曾告訴《財經·大健康》記者，目前恐怕只能讓大病醫保和醫療救助體系在政策範圍內適當補償罕見病患者。
儘管在這樣背景下，中國各地方政府也在進行一些探索。其中以“青島模式”最為引人關注。
“青島模式”實際為一種多方支付模式，透過藥企、政府、罕見病家庭、社會慈善等多方承擔籌資，來解決孤兒藥用不起的難題。政府成立專項資金，承擔大部分費用，藥企降低市場進入價格，患者家庭也出一小部分，如果還有困難，可以透過社會組織捐贈、慈善的方式來解決。
距離美國推出《孤兒藥法案》已經過去了32年。美國推出《孤兒藥法案》時，人均GDP為3萬美元左右。2014年，中國人均GDP為7485美元。若以此來比較的話，中國距離推出完整版《孤兒藥法案》，擴大支付範疇，應還有一段路要走。
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中國能做什麼？
此前，浙江等省份已將部分罕見病用藥納入當地的大病保險範疇，患者一年的自付費用可以從原來的百萬元下降至幾萬元。2021年國家醫保目錄談判中，70萬元一針，治療SMA(脊髓性肌肉萎縮症)的諾西那生鈉注射液以及其他罕見病用藥也參與談判。
雖然罕見病大規模支付短期內難以實現，中國版的《孤兒藥法案》亦暫沒有出臺的跡象，但是並不意味著中國無所作為。
一些行業人士認為，類似他替瑞林和二氮嗪這類藥品，如果企業確實有意進行藥品仿製申請和進口申請，藥品監管部門應當適度給予激勵。比如，藥監部門應該適當加快速度，讓一部分患者先用上藥品。比如，中國的法律法規過去對孤兒藥的註冊，已經設定了一些綠色通道，只是並未起到實際的效果。
2009年1月，當時國家食品藥品監督管理局印發了《新藥註冊特殊審批管理規定》，指明“治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優勢的新藥”可以實行特殊審批。
不過，中國藥科大學研究生院常務副院長丁錦希曾經指出，在藥品審批中，特殊藥品審批時間幾乎與普通藥品審批完全相同，實際上並沒有發揮作用。
另外，因為罕見病患者人數有限，商業保險公司並不願意發展罕見病診療支付險種。不過，商業保險在罕見病管理上拓展依然有一些空間。王英提到，一些商業保險企業正在開發產前檢測保險。
以唐氏綜合症為例，儘管產前檢測能夠篩查出大部分攜帶疾病風險的胎兒，仍然有5％唐氏綜合症攜帶者會漏篩，已有商業保險公司開始幫助這一類家庭對沖這一風險。
