能準確反映兒童生長髮育與健康狀況的化驗指標正常值，到底是多少？
這曾是全國每一位兒科醫生心頭的困惑。
長久以來，我國兒童的臨床常規檢驗指標參考區間一直沿用成人標準。然而，兒童並不是成人的“縮小版”。沒有可以準確反映兒童生長髮育規律的“專屬參考區間”，這讓兒科疾病診斷、療效觀察、預後判斷及健康評估在一定程度上無法精準開展。
2016年，受國家衛健委醫政醫管局委託，北京兒童醫院牽頭開展“建立中國兒童臨床常規檢驗指標參考區間”專案。東北、華北、西北、西南……24個分中心先後在全國各地建立起來，一張協同科研的網路遍及全國7個地區22個省份。
點點螢火，匯聚成星河。
無數醫務工作者數千個日夜孜孜以求，兩萬餘個小志願者懷揣著對科學的憧憬捐獻熱血，終於讓這顆帶著殷殷企盼的種子，結出了累累果實。
攻堅克難6年，專案終於結題了，我國首個兒童臨床常規檢驗指標參考區間標準應運而生。《兒童血細胞分析參考區間》（WS/T779-2021）與《兒童臨床常用生化檢驗專案參考區間》（WS/T780-2021）兩項衛生行業標準，自今年10月1日起在全國正式實施。
參考區間的困惑
直到今天，北京兒童醫院臨床流行病與循證醫學中心主任彭曉霞仍時常回想起多年前接到的一通電話。
電話來自她的老同學，也是河北省一家三級醫院的兒科主任。老同學是來找她探討工作上的困擾：如果按照成人肝功能的參考區間，那麼丙氨酸氨基轉移酶（ALT）與天冬氨酸氨基轉移酶（AST）的上限值應該在40或45。但她在臨床工作中時常遇到這兩項指標高達60至70的新生兒。指標提示異常，但臨床上並沒有明顯的症狀，又找不到病理性原因。看著這些按照成人指標提示異常，而不得不頻繁隨診、做化驗的小寶貝，身為兒科醫生的老同學感到十分心疼，也很困惑。
“這樣的就醫需求是否有必要？”這個問題，縈繞在彭曉霞腦海裡揮之不去。
從醫多年，這絕不是她第一次意識到這個問題。老同學的困惑，也是全國許許多多經驗豐富的兒科大夫共同的困惑。
參考區間是指健康人群中某項化驗指標95%測量值的分佈範圍，是醫生判斷正常與異常的第一道標準。然而長期以來，因健康兒童個體篩查專業性強、兒童年齡組劃分細、兒童血標本採集困難等原因，我國檢驗指標參考區間尚無兒童標準，大多沿用成人標準，一定程度上影響了兒童疾病的精準診斷和治療。
“為此，許多有經驗的兒科醫生遇到患兒某些指標檢測值不正常時，往往採取保守的態度，先進行觀察。”彭曉霞說，這是因為他們已感覺到成人的參考區間可能不適用於兒童。
能準確反映兒童自身生長髮育與健康狀況的化驗指標正常值，到底是多少？這個一直沒有循證醫學證據的疑問，也一直縈繞在北京兒童醫院檢驗中心主任技師宋文琪的腦海中。
宋文琪回憶，2012年，剛剛出任北京兒童醫院院長的倪鑫組織各科室主任開了個會，詢問大家對未來工作的設想。輪到宋文琪發言時，她說：“這些年兒科用的參考區間，不是成人的，就是外國的，我們應該做中國兒童自己的檢驗指標參考區間。”其實，這件事全國的兒科檢驗人都曾發起過多次討論。然而，參考區間的研製過程可稱得上費時又費力，能不能有結果也難說，因此宋文琪再次對院長提出這個想法的時候，心裡頗有點忐忑。
“一定要做！”沒想到，聽完宋文琪的想法，院長倪鑫馬上表了態。
說幹就幹。2013年，在倪鑫的帶領下，“建立中國兒童臨床常規檢驗指標參考區間”專案開始組織申報和準備；2014年到2015年，專項研究團隊開始組建，一系列體現兒科特色的創新性、探索性預實驗，包括不同年齡段兒童空腹採血時間的確定、不同採血針之間及不同操作者之間末梢血採集的比對試驗、末梢血採集後放置時間對檢測結果的影響、如何劃分兒童年齡亞組等；2016年1月，專案正式獲批，由北京兒童醫院牽頭實施。
近10年光陰，經歷了數千個日夜，凝結著無數人的心血，中國兒童的“專屬區間”標準終於誕生了。
2021年5月17日，《兒童血細胞分析參考區間》和《兒童臨床常用生化檢驗專案參考區間》由國家衛生健康委員會法規司公佈。10月1日，這兩項衛生行業標準正式在全國開始實施。
“這是一個具有歷史意義的時刻，兒童的常規檢驗指標終於有了自己的循證標準！”標準實施當天，倪鑫激動地說。
倪鑫介紹，由於生長髮育的特點，兒童在不同階段的檢驗指標參考區間存在明顯差異。而本次施行的“兒童版”衛生行業標準，建立了28天到18歲人群31項臨床常規化驗指標的參考區間，覆蓋了80%兒科臨床常規檢查，涵蓋肝功能、腎功能、電解質、骨代謝及全血細胞分析等疾病與健康評估所需核心指標。
此外，標準不僅針對不同年齡、不同性別的兒童建立了常規檢驗指標參考區間，還兼顧了臨床對靜脈血、末梢血不同標本型別參考區間的需求，準確地反映了健康兒童的生長髮育特徵。
“參考區間還包括兒童入園、入學必需的體檢指標。毫無疑問，它與每一名兒童的每一個成長環節都息息相關。”倪鑫說。
兩萬點螢火匯成星河
數年間，兩萬餘位小志願者陸續捐獻出自己的點滴熱血，澆灌出了這豔麗的科學之花。每每談到這裡，倪鑫總是感慨而欣慰。
在兒科參考區間建立的過程中，最難的就是健康志願者的篩選和招募。幾乎每一位參與其中的專家，都異口同聲地這樣說。
建立參考區間需要考查健康人群化驗指標測量值的分佈範圍，如何大範圍採集沒有就醫需求的健康兒童的血液樣本，讓專家們犯了難。“孩子們的小血管多細啊，家長的心疼，我們怎會不理解？”宋文琪說，為了讓更多的健康志願者參與到科研專案中來，團隊成員和全國各地的兒科同道一起想了很多辦法，在流調現場放易拉寶，利用微信公眾號、微博等廣泛宣傳，想盡辦法動員大家參與。
然而，招募工作剛開始，就遇到了困難。“現在的孩子想法比較多，能否有人願意參加，真不好說。”當團隊來到一所學校招募志願者，這所學校的校長直言，招募結果能不能如願，不敢“打保票”。
為了鼓勵孩子們積極參與科學研究，專案組特別設計了志願者證書，倪鑫主動出鏡，通過錄制影片演說，動員孩子們以“科學研究志願者”的身份積極參與到專案中來。
沒想到，影片在學校播出後，報名人數遠超預期，讓當時心有疑慮的校長和老師們都感到震撼和驚詫。“孩子們的熱情讓專案得以順利開展，相信當志願者證書送到孩子們手中時，一顆熱愛科學研究的種子也隨之種在了他們心中。”聊起這段往事，倪鑫欣慰地說。
宋文琪回憶，那段時間，為了不耽擱孩子們正常吃早飯和上學，每一次到中小學、幼兒園開展流調、採集樣本、收集資料，團隊成員都要提前一天做好流調現場的準備與消毒。當天早上6點半，檢驗中心、醫務處、門診部、護理部派出的醫護人員以及專業的流行病學調查人員共30多人就會準時到位，利用孩子們早飯前一個多小時的時間完成所有工作。一個冬天的早晨，檢驗中心的老黨員金芳騎車在趕往學校的路上摔了一跤，顧不上疼痛爬起來接著往學校趕，等堅持完成了採集和檢測的任務，到醫院做檢查時才發現肋骨骨折了。
在大家忘我的努力下，兒童醫院牽頭組建了包含24家分中心以及臨床、檢驗、保健、流行病學與統計學專家參與的多中心協同研究網路，在我國東北、華北、西北、西南、華中、華南、華東7個地區的22個省份，完成了15150位零至18歲健康兒童青少年的流行病學調查。為了確保資料具有代表性，每個地區入選參考個體約1800人，參考個體數量在18歲以下各年齡段人群中均勻分佈。
彭曉霞介紹，為了保證篩選出健康的兒童，專案組在徵得家長知情同意後，對所有健康兒童志願者先後透過問卷調查、體格檢查、實驗室排查等程式，排除先天性疾病、慢性系統疾病、肥胖、兩週之內發熱及罹患各種急性疾病等身體異常情況的參考個體。在血液採集前，入組的兒童還要經過飲食、運動等方面的指導。
“建立參考區間後，我們又重新招募了7557名兒童青少年，完成了參考區間的盲法驗證。”彭曉霞說，在對參考區間驗證時，他們按照參考區間建立時的性別、年齡亞組劃分標準，將驗證資料劃分亞組後，對各地區的驗證資料分別與相應亞組的參考下限與上限值進行比對。當超出參考區間範圍的驗證參考值所佔比例大於10％時，則提示該參考區間可能不適用於該地區。
在獲得滿意的驗證結果後，為了確認參考限值的專業可行性，團隊還多次徵求臨床專家、檢驗專家、流行病學和統計學專家的意見，最終確立了參考區間。長期以來，兒童檢驗指標沒有參考標準的“卡脖子”問題終於得到了解決。
“我們由衷地感謝每一位小志願者，正是你們貢獻出的點滴熱血，讓兒童參考區間的建立和推廣有了堅實的基礎。也許，當你們長大後，有了自己的孩子，再回過頭來看，更能體會我們聯手一起做的這件事，對於這個世界來說有多重要。”倪鑫感慨地說。
以科學矯正成見
不久前，剛當上媽媽的範遙憂心忡忡地來到兒童醫院諮詢。女兒出生不久就因腦膜炎住院治療。新生兒病房不能陪護，只有兩週大的寶寶獨自在病房裡治療，新爸爸、新媽媽每一天都活在煎熬中。
20多天後，女兒終於痊癒回家了。但檢驗結果中，肝功能指標卻遠超正常值範圍，醫生建議出院後定期複查。自此，範遙開始定期帶著女兒來到醫院，扎頭皮針，抽靜脈血。“每每聽到懷中幼小柔弱的寶寶撕心裂肺的哭聲，我都忍不住跟著掉眼淚。”說著，範遙又紅了眼眶。她說，每次取化驗單之前是她最揪心和忐忑的時刻。“一旦指標不正常，就得繼續給孩子喂藥，無休止地複查。”
兒童醫院的專家查看了患兒的化驗指標，發現丙氨酸氨基轉移酶（ALT）與天冬氨酸氨基轉移酶（AST）的數值徘徊在55左右。“這個數值超過原來成人區間高值40，但尚沒有達到新版兒童區間中28天至1歲區間的指標高值71。孩子是正常的，可以不用複查了。”聽到國內權威專家給出的結論，範遙的淚水奪眶而出。
“這也是新參考區間做出的一大重要貢獻——它科學地矯正了原有參考區間的異常率。”彭曉霞說。
她舉例，血肌酐是腎功能評價的重要指標，多年來兒童血肌酐水平評價一直以成人區間為標準，這是不準確、不適宜的。在新參考區間應用後，研究團隊發現，兒童血肌酐的異常率由47.1%下降到了17.5%。
“新的參考區間試行前，我們拿到的調查資料顯示，47.1%的門診患兒血肌酐水平偏低，這是不符合臨床實際情況的。”彭曉霞解釋，兒童血肌酐在剛出生後處於一個較低的水平，隨著年齡增長而升高。低齡兒童，尤其是6歲以下的兒童，血肌酐水平遠低於成年人，如果採用成年人的參考區間評價，可能會導致很多血肌酐水平明顯升高，甚至達到病理狀態的孩子仍被誤判在“健康”範圍內。這就可能造成漏診，導致臨床干預延遲。在新標準使用後，這部分比例下降至11%。
而更具意義的改變是，血肌酐異常偏高的門診患兒比例，從原來的0.2%上升至了6.5%。這意味著，原來被忽略的6.3%的患兒腎功能異常情況應該得到關注。“兒童參考區間使用前，有些兒童急性腎損傷的預警被忽略了，如果因為沒有得到及時干預和救治造成不可逆的病理性損傷，這是非常令人遺憾的。”彭曉霞說。
又如白細胞計數的參考區間，成年人正常值的範圍在4至10（×10⁹/L），而幾乎所有的臨床醫生都清楚，兒科患者年齡越小，檢驗數值會越高。但到底高出多少是正常的，卻始終沒有循證依據。
兒童參考區間在此處的空白帶來的影響是巨大的。患兒因指標超過成人正常值，而被診斷為發生感染，誤用抗生素的情況時有發生。按照成人參考區間，有些兒童入園體檢不合格，耽誤入園或被要求就醫治療。
為解決這樣的困境，專案組透過全國多中心調查，彙總大資料，終於呈現出一個客觀反映兒童生長髮育過程特點的參考區間。區間被細化為28天至6個月、6個月至1歲、1歲至2歲、2歲至6歲、6歲至13歲、13歲至18歲共6個子區間。尤其是2歲以下的兒童，白細胞計數值在約14以內都屬於健康範圍，與成人的區間高值10相去甚遠。
不久前，一個6月齡的患兒因先天鼻淚管堵塞來到兒童醫院。這是一種常見於新生兒和幼兒的疾病，患兒內眼角處時常含著淚水，有些還會出現膿樣的分泌物。這種情況需要進行鼻淚管再通術治療，但患兒血常規化驗結果顯示，白細胞總數超過了12（×10⁹/L）。這個數值超過了成人的標準，但如果採用新的兒童參考區間，患兒的白細胞總數則在參考範圍內，不影響手術操作。由此，醫院第一時間為患兒進行手術，孩子的症狀及時得到了緩解，也避免了反覆檢查帶來的麻煩。
新的兒童參考區間已於今年10月1日起在全國範圍內施行。倪鑫說，“兒童版”衛生行業標準的實施不僅會減少不必要的就醫需求和醫療資源的浪費，還將改變兒科醫生的臨床診療、用藥決策。“可以預見，它必將提高我國兒童健康評估與疾病診斷的準確性，隨著更多醫療機構的進一步驗證與採用，將為實現我國兒科檢驗標準化和醫療機構間檢驗結果的互認提供保障。”
