一年一度的美國血液學會（ASH）年會是全球血液學領域規模最大、涵蓋最全面的國際學術盛會之一。今年，第63屆ASH年會將於12月11日~14日線上下及線上召開。來自美國Lynn Malec教授團隊的1篇研究入選今年ASH年會的Late-Breaking Abstracts（LBA）部分，小編將其主要內容整理如下，供廣大讀者參考。
研究背景
抑制物的產生是凝血因子Ⅷ（FⅧ）替代療法的主要併發症，影響到大約30%的嚴重血友病A患者。清除抑制物是恢復對FVIII反應性的標準治療方法；然而，免疫耐受誘導（ITI）方案往往需要長期頻繁地注射高劑量的凝血因子。在使用高劑量FⅧ的國際ITI研究中，抑制物滴度轉陰的中位時間為4.6個月（IQR 2.8-13.8）（n=31）；抑制物滴度陰性至恢復正常的中位時間為6.9個月（IQR 3.5-12.0）個月（n=23）；恢復正常至產生耐受的中位時間為10.6個月（IQR 6.3-20.5）個月（n=22）。重組因子VIII Fc融合蛋白（rFVIIIFc）是一種延長半衰期（EHL）的FVIII，在回顧性臨床資料和病例報告中顯示了ITI的潛在獲益。VerITI-8研究（NCT03093480）是首個對rFVIIIFc用於首次ITI的前瞻性研究，是reITIrate研究（NCT03103542）的後續研究，旨在描述在嚴重血友病A和高滴度抑制物受試者中首次使用rFVIIIFc進行48周ITI的研究結果。
研究方法
VerITI-8是一項前瞻性、單臂、開放標籤、多中心的研究，探索rFVIIIFc對患有嚴重血友病A且有高滴度抑制物患者首次ITI的療效。
初次篩選後是ITI期，在此期間，所有受試者都接受rFVIIIFc 200 IU/kg/天，直到耐受治療或48周後（如下圖）。隨後，劑量逐漸減少至標準預防和隨訪。主要納入標準包括男性重度血友病A，高滴度抑制物（歷史峰值≥5 BU/mL），以及之前使用任何血漿來源或重組標準半衰期或EHL FVIII進行治療。主要終點是使用rFVIIIFc的耐受時間（成功的ITI），定義為抑制物滴度<0.6 BU/mL，增量恢復（IR）≥預期IR的66%（IR≥1.32 IU/dL/IU/kg）（均在連續兩次訪問中），以及48周內t½≥7小時。次要終點包括實現ITI成功的受試者數量、年化出血率（ABR）和不良事件（AE）。
研究結果
16例受試者入組並接受了≥1個rFVIIIFc的劑量。基線年齡中位數（範圍）為2.1（0.8-16.0）歲，歷史峰值抑制物滴度為22.4（6.2-256.0）BU/ml（如下表）。分別有12例（75%）、11例（69%）和10例（63%）受試者在48周內實現了抑制物滴度陰性、IR>66%和t½≥7小時（即耐受）。成功達到指標的中位時間分別為7.4周（IQR 2.2-17.8）、6.8周（IQR 5.4-22.4）和11.7周（IQR 9.8-26.2）（即耐受前2.7[2.3-6.0]個月）。
1例受試者取得了部分成功（抑制物滴度陰性，IR≥66%），5例受試者ITI失敗，其中2例受試者全程產生高滴度抑制物，2例受試者的抑制物水平有所上升，1例受試者在282天時記錄抑制物滴度為陰性。大多數出血發生在ITI期間，中位ABR（n=13）總體為3.8（0-10.1），自發出血為0（0-2.6），創傷性出血為1（0-4），關節出血為0（0-3.1）。在減量期間，中位ABR（n=10）總體為0（0-2.4），自發出血為0（0-0），創傷性出血為0（0-1.3），關節出血為0（0-0）。所有16例受試者都經歷了≥1次“治療期”不良事件（TEAE），其中最常見的是發熱（7例，44%）。1例受試者報告了≥1次相關的TEAE（注射部位疼痛）。9例受試者（56%）經歷了≥1次“治療期”嚴重AE（TESAE）。發生在≥2例受試者身上的TESAE包括血管留置器感染、挫傷和關節血腫。沒有治療相關的TESAE、因AE而停藥或死亡的報告。
研究結論
rFⅧFc是第一個既往產生高滴度抑制物、重型血友病A、處於首個ITI受試者中擁有前瞻性研究資料的EHL FVIII。在48周的時間內進行評估，rFVIIIFc表現出了快速的耐受（中位數為11.7周，即2.7個月），幾乎三分之二的受試者有持久的反應，並且耐受性良好。最佳化ITI以根除抑制物仍然是一種優先治療方案。
參考來源：Lynn Malec, et al. 2021 ASH. Abstract #LBA-5.
