撰文 | 易
責編 | 翊竑
慢性阻塞性肺疾病（簡稱“慢阻肺”，COPD）是世界上第三大最常見的死因，常見症狀主要是慢性支氣管炎伴咳痰、肺功能受損和嚴重呼吸困難，由慢性氣道炎症、氣道重塑和肺氣腫的病理引起。吸菸和二手菸暴露（CS）是造成發達國家COPD的主要原因，但空氣汙染和其他暴露也很重要。COPD是一種進行性疾病，通常會隨著時間的推移而惡化，儘管患者戒菸，其病理生理特徵仍然存在。COPD目前無法被治癒，其包括物理治療和藥物干預的治療方法，旨在減輕症狀和減緩疾病加重，但是，並不能改變COPD患者肺功能的長期下降。因此，加深對驅動COPD發生發展的機制的研究，對開發新型治療方法具有重要的意義。
2021年11月24日，悉尼科技大學和紐卡斯爾大學的Philip M. Hansbro團隊在Science Translational Medicine期刊上發表題為A microRNA-21–mediated SATB1/S100A9/NF-κB axis promotes chronic obstructive pulmonary disease pathogenesis 的論文，發現CS誘導的實驗性COPD小鼠肺中，尤其是在氣道上皮和肺巨噬細胞中，miR-21是上調第二高的miRNA，其在人肺組織中的表達與COPD患者的肺功能降低相關。確定了miR-21/SATB1/S100A9/NF-κB軸在COPD中的致病作用，並定義miR-21作為COPD的潛在治療靶點。
作者首先使用野生型BALB/c小鼠接觸CS以誘導實驗性COPD，並進行miRNA表達微陣列分析，發現miRNA-21在CS誘導第4、6和8周時明顯上調，為第二高表達的miRNA。在第8周時觀察到人類COPD的標誌性特徵，因此作者在此時分析氣道和肺實質組織中的miR-21表達，發現CS暴露顯著增加了miR-21的表達。此外，作者也在C57BL/6小鼠模型中檢測到miR-21表達上調，說明CS暴露增加了COPD小鼠模型中miR-21的表達。
圖1 COPD模型小鼠的構建過程
接下來作者在人類臨床樣本中來分析miR-21與COPD的聯絡。透過測量5名健康參與者（從不吸菸）和10名無肺癌COPD患者的支氣管活檢中 hsa-miR-21-5p的表達，證實hsa-miR-21-5p的表達水平與COPD患者疾病嚴重程度正相關，與支氣管擴張劑後FEV1%預測值、FEV1/用力肺活量比、肺擴散能力負相關。
圖2 CS暴露誘導miR-21表達
在CS誘導的小鼠COPD模型中，使用miR-21特異性抑制劑Ant-21進行治療，可顯著抑制模型小鼠的慢性氣道炎症，表明CS誘導的肺miR-21表達在促進COPD氣道炎症中起著重要作用。此外，CS誘導的肺miR-21表達促進了小氣道纖維化並降低了肺功能，靶向抑制miR-21後，可防止這些CS暴露引起的肺功能變化。在檢查CS誘導的miR-21在小鼠COPD發病機制中的作用，作者發現抑制CS誘導的miR-21會抑制實驗性COPD中經典靶標的mRNA，而不是蛋白質。
進一步作者研究了CS誘導的miR-21是否會透過抑制SATB1在COPD中發揮作用，SATB1是一種抗炎因子，最近被定義的miR-21靶標。發現了CS誘導的肺miR-21表達增加與SATB1表達降低相關，並且在實驗性COPD期間抑制miR-21可恢復氣道和實質中的SATB1表達。CS誘導的miR-21增加了小鼠COPD中肺S100A9的表達和NF-κB的活性，肺SATB1降低和S100A9反應升高與人COPD的肺功能受損和疾病嚴重程度增加相關。最後，作者在已建立的疾病模型中評估了靶向miR-21以抑制或阻止疾病進展的潛在治療益處，發現在實驗性COPD發展後靶向抑制CS誘導的miR-21可抑制氣道炎症並改善肺功能。
綜上所述，作者發現miR-21表達與人COPD的疾病嚴重程度相關，CS誘導的肺miR-21/SATB1/S100A9/NF-κB軸促進實驗性COPD，是透過促進氣道炎症和纖維化並降低COPD的肺功能。靶向抑制miR-21可能是COPD的一種新治療方法，因為抑制過度miR-21/SATB1/S100A9誘導的NF-κB反應比完全抑制NF-κB活性更有吸引力。
原文連結：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aav7223
製版人：十一
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