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一文闡明貝伐珠單抗不良反應管理！
一個世紀以前，研究者發現腫瘤的生長伴隨著血管化程度而增加。隨著研究的深入，人們認識到血管生成是腫瘤發展的關鍵步驟，並提出了抑制血管生成以治療腫瘤的新策略[1]。血管內皮生長因子（VEGF）是最重要的促血管生成因子，在成人中的正常生理作用有限並受到高度調控，但腫瘤細胞可大量分泌VEGF並促進腫瘤血管的生成。
血管靶向藥物貝伐珠單抗是一種人源化單抗，能特異性地結合VEGF分子並阻斷其作用。在國內得到了廣泛的應用。在傳統化療的基礎上，聯合抗血管生成藥物，顯著延長了患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。由於貝伐珠單抗在臨床中應用廣泛，因此貝伐珠單抗的不良反應管理也受到了許多關注。鑑於此，醫學界腫瘤頻道邀請到了豐城市人民醫院腫瘤科徐秋平主任針對貝伐珠單抗的不良反應及其管理進行深入解析。
貝伐珠單抗獲批多個癌種適應症，臨床應用廣泛
徐秋平主任談道：“基於一系列臨床研究驗證的生存獲益，美國食品藥品監督管理局（FDA）於2004年首次批准貝伐珠單抗用於治療轉移性結直腸癌；2007年批准其用於診療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）。目前原研貝伐珠單抗在國內獲批六大適應證[2]：轉移性結直腸癌、晚期/轉移性或複發性非小細胞肺癌、複發性膠質母細胞瘤、肝細胞癌、上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌，持續性、複發性/轉移性宮頸癌，臨床應用廣泛。”
貝伐珠單抗常見的不良反應有哪些？
徐秋平主任指出：“貝伐珠單抗的不良反應主要有高血壓、出血、蛋白尿、血栓栓塞、胃腸道穿孔、傷口癒合綜合症、充血性心力衰竭、胃腸外瘻管形成、可逆性後部腦病質綜合症等。
貝伐珠單抗的不良反應在大量的臨床研究和實際應用的探索中，已經得到了較全面的闡明。由於其機制獨特，貝伐珠單抗的不良反應與一般化療藥物具有不同之處，臨床醫生在使用該藥物時應該注重觀察並及時處理這些不良反應。一些較常見的貝伐珠單抗珠單抗相關不良反應如高血壓、蛋白尿等均可透過常規的方式得到控制；一些較不常見但後果較嚴重的不良反應如咯血、胃腸道穿孔等可透過選擇合適的病人加以避免。”
貝伐珠單抗的不良反應具體應該如何管理？
徐秋平主任針對貝伐珠單抗的不良反應管理進行分享：
▌高血壓
高血壓是貝伐珠單抗治療各種實體瘤中常見的相關不良反應，貝伐珠單抗引起的高血壓是可控可治療的，臨床研究中尚未發現因高血壓致死的病例報道。處理高血壓問題主要遵循以下原則：
1.在用藥前，監測基線血壓。對於那些在治療前就有高血壓的患者，開始貝伐珠單抗治療前，應將血壓控制在150/100mmHg以下；而對於已有高血壓併發症的患者（如腦血管意外、腎病等），可能需要更嚴格的控制血壓水平。
2.用藥期間，加強血壓監測。對於那些在治療期間發生高血壓或原有高血壓加劇的患者，在治療停止後，仍然應該規律性的監測血壓。
3.處理方式：如果出現了高血壓，則根據不同情況採取常規降壓藥物處理；若患者發生中度以上的高血壓（收縮壓高於160mmHg，舒張壓高於100 mmHg），應暫停抗血管生成藥物，並給予降壓治療，直到血壓恢復到治療前水平或者低於150/100mmHg時，方可恢復抗腫瘤血管生成藥物；若患者的高血壓經治療1個月，仍然未控制好或者發生高血壓危象，應永久停用抗腫瘤血管生成藥物。
▌出血
貝伐珠單抗聯合化療治療非小細胞肺癌的出血分為兩類，一類是非腫瘤相關的輕度面板粘膜出血，最常見的是1級鼻出血。在III期E4599研究中，貝伐珠單抗聯合化療組3級以上鼻出血率為0.7%，3級以上胃腸道出血率為0.9%。另一類是腫瘤相關的出血，即肺出血和咯血。
在一項早期的肺癌II期研究中，貝伐珠單抗聯合化療組有9%的患者發生嚴重咯血，使咯血成為貝伐珠單抗治療肺癌時令人關注的副反應。經分析，組織學鱗癌可能是發生大咯血的危險因素，因此，之後貝伐珠單抗聯合化療治療非小細胞肺癌的研究均將鱗癌作為排除標準，並進一步排除了腫瘤侵犯大血管的患者，使咯血發生率明顯下降。
對於出血副反應的發生，重要的是做好預防工作。謹慎的選擇病例是保證用藥安全的前提。有以下情況之一者禁忌使用貝伐珠單抗：
1.大咳血：3個月內曾經發生過一次咳血>2.5ML鮮紅血液；
2.腫瘤侵犯大血管：有腫瘤緊鄰、環繞大血管的影像學證據；
3.鱗癌患者：因為腫瘤常常臨近大血管，且容易發生空洞；
4.中樞神經系統出血史。
▌蛋白尿
蛋白尿是貝伐珠單抗聯合化療治療多種腫瘤時另一常見的相關不良反應，在非小細胞肺癌的E4599、AVAiL和SAiL研究中，貝伐珠單抗聯合化療3級以上蛋白尿的發生率為0.1%-3%，在貝伐珠單抗聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的中國研究中，3 級以上蛋白尿發生率為8.6%。蛋白尿的預防和監測，需注意以下要點：
1.在開始貝伐珠單抗治療之前，檢測24小時尿蛋白定量；
2.尿蛋白水平在≥2g/24h，推遲抗血管生成藥物治療，直至尿蛋白水平恢復到＜2g/24h；
3.在每次抗血管生成藥物給藥前48小時內，所有患者都應進行尿蛋白試紙檢測，如果尿蛋白2+的患者行24h尿蛋白測定；
4.患者在終止貝伐珠單抗治療後，仍然應每3月一次檢測24小時尿蛋白，直至24小時尿蛋白＜1g。
一旦出現蛋白尿，應循如下原則處理：
1.在出現蛋白尿後，根據尿蛋白的情況調整貝伐珠單抗的使用；
2.尿蛋白1+～3+或24小時尿蛋白<2克，按照預定方案繼續給抗血管生成藥物；3.尿蛋白4+或24小時尿蛋白≥2g，暫停本次給藥計劃，推遲給藥直到24小時尿蛋白<2克；
4.4級蛋白尿（腎病綜合徵），則永久性的停止抗血管生成藥物給藥；
5.針對蛋白尿，一線治療可使用ACEI或ARB，二線治療為非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑或者醛固酮受體拮抗劑。
▌血栓栓塞
貝伐珠單抗相關血栓栓塞事件的處理原則包括：
1.有ATE病史的患者慎用貝伐珠單抗，年齡>65歲的老年患者應用時注意血栓栓塞事件的監測。
2.一旦發生任何級別的ATE，終止應用貝伐珠單抗。
3.如發生3級以上深靜脈血栓，暫停貝伐珠單抗2周，若2周後抗凝療效穩定、未發生3級以上出血事件且腫瘤未侵犯主要血管，可重新開始貝伐珠單抗治療。
4.若發生肺栓塞，採用相應對症治療並停用貝伐珠單抗。
▌胃腸道穿孔
雖然胃腸道穿孔的發生率較低，但由於其死亡率較高，因此在臨床應用中應引起重視。臨床上處理原則包括：
1.腹腔炎症、腫瘤壞死、憩室炎、化/放療相關結腸炎、既往胃腸道梗阻/穿孔史、高齡患者（可能伴有合併疾病如憩室或腹部血管的動脈狹窄）的患者慎用貝伐珠單抗。
2.在整個治療期間加強監測，如果患者出現腹痛等症狀，在進行鑑別診斷時應考慮胃腸道穿孔的可能。
3.一旦出現胃腸道穿孔，立即給予相應治療並永久停用貝伐珠單抗。
▌ 傷口癒合綜合症
目前推薦對發生需要治療的傷口癒合綜合症患者暫停貝伐珠單抗；對擇期手術的患者，手術前後各1個月內不推薦使用貝伐珠單抗；對急診手術的患者則應進行風險受益的評估後決定。
▌充血性心力衰竭（CHF）
在SAiL研究中，有4.8%的患者發生CHF，在中國進行的貝伐珠單抗聯合化療治療晚期NSCLC臨床研究中，未見CHF的發生。有6個月內發生過心血管意外/心肌梗死病史，有不穩定型心絞痛、嚴重心功能不全（NYHA≥2級）、需要藥物治療的嚴重心律不齊的患者不宜使用貝伐珠單抗。在臨床應用中應注意仔細詢問病史，並密切監測心功能。
▌胃腸外瘻管形成
研究顯示，發生胃腸外瘻管形成的患者的共同點是同時接受了化療和放療，且大多有食管炎病史。因此，在貝伐珠單抗治療前，應注意詢問病史，以及食管鏡、胃鏡、陰道鏡、膀胱鏡等檢查史，治療期間注意監測。發生內臟器官瘻管的患者應停用貝伐珠單抗。
▌可逆性後部腦病質綜合症
這是貝伐珠單抗一種少見的副反應，在各項臨床研究中的發生率<0.1%，可在開始治療後16h至1年內發生，表現為頭疼、抽搐、意識不清、視物模糊甚至視力喪失等視覺和神經精神症狀。發生原因不明。發生RPLS的患者應停止使用貝伐珠單抗，之後一般可自行緩解，但也有一小部分患者的症狀可持續。”
“事前預防、事中監控、事後響應”是關鍵
徐秋平主任談道：“隨著抗血管生成藥物在臨床中的應用越來越廣泛，除了以上的不良反應管理以外，還有另外幾點需要注意，首先，具有嚴重的心血管疾病，如冠心病、充血性心力衰竭病史的患者，需要謹慎使用貝伐珠單抗。
其次，在大手術後至少應間隔24-28天才能使用抗血管生成藥物，或者等到手術傷口完全癒合。用藥期間，如果患者出現傷口癒合困難等併發症，應該停用抗血管生成藥物，知道傷口完全癒合，需要擇期手術的患者也應停止使用抗血管生成藥物4-6周。
第三，在使用貝伐珠單抗以前應與潛在生育女性討論生育保護問題，且應避免在懷孕期間使用，育齡婦女在使用貝伐珠單抗治療時也應該採取適當的避孕措施。
第四，建議女性在應用貝伐珠單抗治療期間以及應用貝伐珠單抗後六個月內應停止母乳餵養。
在應用貝伐珠單抗前應該充分了解、仔細評估用藥風險，規範用藥，降低不良反應風險。必要時應該在專科醫生的指導下，全面遵循事前預防、事中監控、事後響應的原則。”
專家簡介
徐秋平副主任醫師
- 豐城市人民醫院腫瘤二科科主任
- 江西省整合醫學學會腫瘤學分會委員
- 江西省整合醫學學會精準診療分會常務委員
- 江西省整合醫學會學會腫瘤免疫治療分會委員
- 江西省研究型醫院學會肺部腫瘤分會常務委員
- 江西省研究型醫院學會中醫腫瘤分會常務委員
- 江西省保健學會重症肺癌分會委員
- 江西省抗癌協會淋巴瘤專業委員會青年委員
參考文獻：
[1]程剛, 張力. 貝伐珠單抗治療非小細胞肺癌的相關不良反應及處理原則[J]. 中國肺癌雜誌, 2010(6):5.
[2]貝伐珠單抗注射液(安維汀)說明書
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審批編號：CN-89152 過期日期：2022-3-5
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