近日，Leap Therapeutics宣佈，其將在2021年ESMO大會上展示DisTinGuish試驗的初步結果。
這一試驗中，Dickkopf-1（DKK1）抗體DKN-01與替雷利珠單抗和化療聯合一線治療胃癌和胃食管交界癌患者，接受全週期治療的患者客觀緩解率達68%。尤其是DKK1高表達的患者，客觀緩解率達到了90%[1]。
近三十年來，胃癌的治療一直沒有太大的進展。HER2靶向藥雖然在胃癌中效果不錯，但中國HER2陽性的胃癌患者僅約佔10%[2]，應用範圍太窄。而PD-1免疫治療在胃癌中的表現也較為一般。DKN-01可能成為30年來胃癌治療最大的進展。
此前，DKN-01就已經獲得了FDA的快速通道認定和孤兒藥認定。
Leap therapeutics公司向ESMO大會提交的摘要
骨骼在我們人體中起了支撐保護的作用，除此之外骨骼還有一定的內分泌功能。正常情況下，DKK1就是由骨骼所分泌的一種骨激素。它具有抑制wnt訊號通路的功能，在胚胎頭部發育和骨發育中都起了重要作用[3]。
在骨骼上，DKK1會抑制骨生成，促進骨溶解，這有利於在骨骼上形成便於腫瘤轉移的轉移前生態位[4]。DKK1也被發現確實能促進腫瘤骨轉移的形成[5]。除了促進骨轉移，DKK1的血清水平還被發現在多種實體瘤中升高，並獨立於骨轉移與不良預後相關[3]。DKK1對於腫瘤可能還有其它作用。
2016年時，MSKCC的Joan Massagué團隊發現，潛伏期活性癌細胞會利用DKK1降低表面的先天免疫感受器，逃避NK細胞的免疫監視[6]。同年，華盛頓大學的Roberta Faccio團隊發現，DKK1參與了腫瘤對骨髓源性抑制細胞（MDSC）的募集，並增強了MDSC的功能[7]。
DKK1幫助腫瘤募集MDSC，形成免疫抑制環境，使用抗體結合DKK1可阻止此作用
這兩項研究正是確定了DKK1參與了腫瘤的免疫逃避，那抑制DKK1是否能輔助腫瘤的免疫治療呢？DKN-01就是一種抑制DKK1的抗體藥物。此次試驗中，DKN-01正是與免疫治療藥物替雷利珠單抗和化療聯合使用，治療胃癌和胃食管交界癌患者。
研究一共納入了17名晚期胃食管交界癌患者和8名晚期胃癌患者，中位年齡61歲，19男6女。其中19位患者檢測了DKK1表達水平，10人為高表達，9人低表達。在中位治療3個月後，19位患者仍在接受治療，主要發生的治療相關不良反應都是1/2級的不良反應，包括貧血、血小板減少、疲勞、腹瀉和噁心。
在納入療效分析的22位患者中，15人部分緩解，6人病情穩定，1人無法評估，無人病情進展，客觀緩解率達68%，疾病控制率達100%。其中10位DKK1高表達的患者裡9人部分緩解，客觀緩解率90%。
Leap Therapeutics的首席醫學官Cynthia Sirard博士表示：“來自 DisTinGuish 研究的初始資料非常有希望，因為它表明DKN-01聯合替雷利珠單抗和化療在患有胃和胃食管交界處癌的一線患者中具有高反應率。”
參考文獻：
[1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/dkn-01-in-combination-with-tislelizumab-and-chemotherapy-as-a-first-line-therapy-in-unselected-patients-with-advanced-gastroesophageal-adenocarcino
[2]. Shan L, Ying J,Lu N. HER2 expression and relevant clinicopathological features in gastric andgastroesophageal junction adenocarcinoma in a Chinese population[J]. Diagnosticpathology, 2013, 8(1): 1-7.
[3]. Jaschke N,Hofbauer L C, Göbel A, et al. Evolving functions of Dickkopf-1 in cancer andimmunity[J]. Cancer letters, 2020, 482: 1-7.
[4]. Hofbauer L C,Rachner T D, Coleman R E, et al. Endocrine aspects of bone metastases. LancetDiabetes Endocrinol. 2014; 2: 500–12[J].
[5]. Thudi N K,Martin C K, Murahari S, et al. Dickkopf‐1 (DKK‐1) stimulated prostate cancer growth and metastasis andinhibited bone formation in osteoblastic bone metastases[J]. The Prostate,2011, 71(6): 615-625.
[6]. Malladi S,Macalinao D G, Jin X, et al. Metastatic latency and immune evasion throughautocrine inhibition of WNT[J]. Cell, 2016, 165(1): 45-60.
[7]. D’Amico L,Mahajan S, Capietto A H, et al. Dickkopf-related protein 1 (Dkk1) regulates theaccumulation and function of myeloid derived suppressor cells in cancer[J].Journal of Experimental Medicine, 2016, 213(5): 827-840.
