過敏性疾病是慢性疾病，常見過敏性疾病包括食物過敏、藥物過敏、過敏性鼻炎、哮喘、蕁麻疹、溼疹、過敏性結膜炎以及特應性皮炎等，機體針對抗原產生特異性IgE抗體為主要特徵。由於過敏性疾病致病因素複雜，抗過敏類治療藥物主要是糾正機體免疫系統失調和抑制變態反應性炎症，而藥物存在副作用強、靶點單一及響應率低等缺點。目前，從根本上控制並抑制過敏性炎症的治療方案是抗體療法，用於部分嚴重、不可控性過敏性疾病患者的治療，但該療法存在治療週期長、患者順應性差、費用昂貴等問題。因此，開發具有強效抗過敏活性且不良反應低的新型抗過敏小分子藥物頗具臨床應用價值。
中國科學院上海藥物研究所研究員胡有洪課題組前期利用快速、高效的合成方法，發展了一系列具有結構特色的二芳基炔基類小分子激酶抑制劑，如具有抗腫瘤活性的FGFR抑制劑（Eur. J. Med. Chem., 2017,126:122-132.）、新型抗炎CSF-1R選擇性抑制劑（J. Med. Chem., 2020,63(3):1397-1414.）。在此基礎上，胡有洪課題組與唐煒（研究員）課題組合作，在肥大細胞模型上對該激酶庫的代表性化合物進行抗過敏活性導向的表型篩選，發現激酶抑制劑具有較強的抗過敏效果，並透過表型篩選研究精細的構效關係，發現了一類新型的強效抗過敏化合物。其中，代表性化合物在RBL-2H3及鼠源原代肥大細胞（PMC）中均具有顯著的抗過敏活性，且具有較大的治療指數（RBL-2H3: IC50 2.54 nM, CC50 377.4 nM；PMC: IC50 48.3 nM, CC50 836.1 nM）。此外，化合物可顯著抑制肥大細胞活化、致敏的相關訊號通路，並具有良好的PK性質。體內藥效表明，化合物在被動全身性過敏反應（PSA）及屋塵蟎誘導的肺過敏性炎症小鼠模型中均具有顯著效果，且毒性反應低；代表性化合物透過初步的酶譜分析及與SFKs（Src family kinases）抑制劑SU6656的對比實驗表明，該類化合物透過抑制SFKs發揮抗過敏活性。該研究為開發新型、安全、有效的抗過敏臨床治療藥物提供了新思路。
9月3日，相關研究成果以Discovery of Potent Antiallergic Agents Based on an o-Aminopyridinyl Alkynyl Scaffold為題，發表在Journal of Medicinal Chemistry上。研究工作得到上海市科學技術委員會的資助。
圖1.研究策略
圖2.優選化合物具有顯著的體內抗過敏活性
來源：中國科學院上海藥物研究所
